張 麗，趙冰清，張艷華*

0 引言

免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)是針對程序性死亡蛋白-1(Programmed cell death protein 1，PD-1)、程序性死亡蛋白配體-1(Programmed cell death ligand-1，PD-L1)以及細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)的單克隆抗體。在正常生理活動中，CTLA-4和PD-1信號減弱T細胞的激活和效應功能，維持外周免疫耐受[1]。腫瘤微環(huán)境利用這些途徑形成了免疫抑制的局部環(huán)境，以避免被機體消除，ICIs通過阻斷這些信號，增強免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞的能力[1]。隨著ICIs應用的增加，免疫相關的不良反應逐漸受到人們的關注。皮膚毒性是PD-1抑制劑導致的最常見的不良反應，包括皮疹、瘙癢和白癜風。本文報道了1例胃癌患者應用PD-1抑制劑致中毒性表皮壞死松解癥(Toxic Epidermal Necrolysis，TEN)的病例，分析TEN的治療過程。

1 病例介紹

患者，女，34歲，身高156 cm，體重48.0 kg，2018年12月因“腹痛、黃疸”于當?shù)蒯t(yī)院行腹部CT,結果示：肝多發(fā)轉移瘤，頸部、肝門、腹膜后、腸系膜淋巴結轉移。2018年12月28日胃鏡病理示：(胃)低分化腺癌，Lauren分型：彌漫型。免疫組化：pMMR、PD-L1(40%+)、HER-2(1+)。2019年1月16日至2019年1月30日給予紫杉醇治療2周期，第3周期加用替吉奧，3周期后評效為縮小的SD。第4周期加用特瑞普利單抗(Toripalimab,拓益)240 mg靜脈滴注，患者于2019年3月6日、2019年3月27日行第4、5周期紫杉醇+替吉奧+特瑞普利單抗方案治療?；颊?月10日開始出現(xiàn)紅斑水皰伴瘙癢，逐漸加重，故未再進行化療。2019年5月8日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.7 ℃，軀干、四肢多發(fā)紅斑，四肢散在水皰，就診于我院急診，血常規(guī)：白細胞總數(shù)1.18×109/L，中性粒細胞絕對值0.70×109/L，血紅蛋白115.00 g/L，血小板總數(shù)185.00×109/L；血生化：總膽紅素21.2 μmol/L，直接膽紅素13.3 μmol/L，CRP 47.3 mg/L，PCT 0.15 ng/L。給予厄他培南抗感染治療1 d，重組人粒細胞集落刺激因子注射液升白治療1 d，甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈滴注治療1 d?，F(xiàn)為進一步治療入院，患者精神、食欲、睡眠差，體重較前下降4 kg。

2 治療經過

入院查體：生命體征平穩(wěn)，神清，精神弱，全身彌漫性皮膚紅疹伴大皰，四肢明顯?；颊咴V伴針扎樣疼痛，NRS評分6分。2019年5月11日請皮膚科醫(yī)生會診，明確為藥物相關的TEN，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg qd靜脈滴注+靜注人免疫球蛋白20 g qd靜脈滴注+注射用厄他培南1 g qd抗感染+注射用艾司奧美拉唑鈉40 mg qd靜脈滴注保護胃腸黏膜；對于皮膚大皰給予抽吸皰液，外用涂抹莫匹羅星軟膏，制霉素片口腔護理；給予塞來昔布+加巴噴丁止痛治療，患者自訴規(guī)律口服止痛藥物后，疼痛可緩解至3分。2019年5月14日患者四肢及軀干較前好轉，但見肛周、面部及雙足新發(fā)皮疹伴大皰。繼續(xù)維持注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg qd靜脈滴注，停用人免疫球蛋白，給予外用重組人堿性成纖維細胞生長因子。2019年5月16日，患者前胸及四肢皮疹較前好轉，雙足及肛周大皰伴皮膚破損同前，將激素改為口服醋酸潑尼松片50 mg qd治療。2019年5月19日,患者軀干及四肢大皰消失，呈陳舊性改變，臀部及雙足大皰伴皮膚破損較前好轉，繼續(xù)口服醋酸潑尼松片50 mg qd治療。2019年5月21日,患者軀干及四肢大皰消失并脫皮，可見部分新生皮膚，臀部及后背大皰較前好轉，將醋酸潑尼松片減量至40 mg qd口服治療。2019年5月24日,患者軀干、四肢及面部可見陳舊皮膚脫落并新生，臀部及后背大皰較前好轉，醋酸潑尼松片減量至30 mg qd。綜合考慮，患者免疫治療后出現(xiàn)的中毒性皮膚壞死松解癥目前已有好轉，激素用量逐漸減量至今，準予出院，門診調整醋酸潑尼松片用量。

3 討論

患者的治療方案為紫杉醇+替吉奧+特瑞普利單抗，臨床有報道1例替吉奧引起的TEN[2]，該報道中患者首先出現(xiàn)的是替吉奧使用時常見的色素沉著，然后發(fā)展成TEN。本案例中患者在特瑞普利單抗治療4周后最先出現(xiàn)口腔潰瘍、皮疹，后逐漸加重，出現(xiàn)大皰伴發(fā)熱。根據(jù)中國藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法中的因果判定關聯(lián)性評價方法判定[3],該病例不良反應與特瑞普利單抗可能相關。

特瑞普利單抗是首個由國家食品藥品監(jiān)督管理局批準用于臨床試驗的抗PD-1人源化抗體[4]。PD-1是一個關鍵的免疫檢查點受體，由激活的T細胞表達。PD-1抑制劑通過抑制PD-1和PD-L1相互作用，使T細胞恢復功能從而發(fā)揮抗腫瘤活性[5]。在接受PD-1抑制劑的患者中，最常見的免疫介導的皮膚不良反應主要包括苔蘚樣反應、濕疹、白癜風和瘙癢[6-7]。TEN屬于嚴重皮膚黏膜反應，病死率約為30%[8-9]。TEN被定義為皮膚剝脫面積>30%體表面積(BSA)[10]，通常累及黏膜表面，如結膜、呼吸道、口腔和胃腸道。臨床上有報道引發(fā)TEN的化療藥物有卡培他濱[11]和多西他賽[12]，靶向藥物有利妥昔單抗[9]、伊馬替尼和西妥昔單抗[13]。目前，關于PD-1抑制劑導致皮膚毒性的發(fā)病機制尚不明確。既往研究表明，TEN是由CD8+T淋巴細胞誘導上皮角質細胞凋亡所致[14]。Goldinger等[15]通過組織學證據(jù)表明，抗PD-1治療能夠損害表皮完整性，支持了TEN的發(fā)展與抗PD-1治療之間密切相關。

ICIs引起的TEN報道共有6例[16-17]，多集中于納武利尤單抗的治療，中位發(fā)生時間為4周，平均發(fā)生時間為5.38周[17]，其中1例納武利尤單抗+Ipilimumab聯(lián)合治療的TEN發(fā)生在1周之內[18]。6例TEN患者中，有2例最先出現(xiàn)麻疹樣皮疹，在2～4周之后逐漸發(fā)展為TEN。主要治療藥物為甲潑尼龍，聯(lián)合的治療藥物包括免疫球蛋白/英夫利西單抗/環(huán)孢素。4例是致死性的，其中2例TEN評分(SCORTEN)為5分的患者均死亡，1例SCORTEN為3分者好轉。SCORTEN評分被用于評估TEN嚴重程度，主要基于7個獨立且易測量的臨床和實驗室變量[19]，見表1。一項回顧性研究顯示，在住院治療前5 d的最高SCORTEN值與死亡率顯著相關[20]，并且SCORTEN值越高，住院死亡率越高。SCORTEN值為0或1時，住院死亡率為0%(95%CI：0～8.2)；SCORTEN值為2時，住院死亡率為6.7%(95%CI：1.4～18.3)；SCORTEN值為3時，住院死亡率為23.8%(95%CI：8.2～47.2)；SCORTEN值為4時，住院死亡率為35.3%(95%CI：14.2～61.7)；而SCORTEN值≥5時，住院死亡率達到77.8%(95%CI：52.4～93.6)[20]。本例患者的SCORTEN值為2。

表1 Stevens-Johnson綜合征/TEN的SCORTEN評分

患者入院接受治療，根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)免疫相關毒性管理指南[21]和英國Stevens-Johnson綜合征/TEN指南[22]，對于免疫相關的TEN，需要永久停用ICIs治療，給予甲基潑尼松龍1～2 mg/(kg·d)，同時考慮給予靜脈注射免疫球蛋白1 g/(kg·d)。該患者給予甲潑尼龍40 mg靜脈滴注治療7 d，聯(lián)合人免疫球蛋白20 g靜脈滴注治療3 d后癥狀逐漸好轉，激素改為口服潑尼松片50 mg繼續(xù)治療。不推薦全身使用抗菌藥物治療，除非有感染的臨床癥狀[23]。對于伴疼痛的患者，每天應接受疼痛評估，給予足夠的止痛治療以保證充足的休息，必要時可使用阿片類藥物[22]。整個住院期間，患者接受的治療過程規(guī)范，皮膚大皰明顯好轉，繼續(xù)口服潑尼松片逐漸減量，準予出院。

近年來，免疫治療在實體腫瘤中的地位逐漸上升，一項Ib/II期臨床研究(NCT02915432)顯示，特瑞普利單抗聯(lián)合XELOX給難治性胃癌患者帶來了希望[23]。皮膚毒性是免疫檢查點抑制劑常見的不良反應之一，嚴重的免疫相關性皮膚毒性并不多見，尤其是致死性的TEN。本文報道了一例特瑞普利單抗致TEN的治療與轉歸經過，可能為臨床治療提供參考。