許國(guó)琴，楊滿琴，武 東，舒 冰

0 引言

我國(guó)目前是糖尿病發(fā)病率較高的國(guó)家之一，且發(fā)病率逐年上升。2002年流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，在18歲以上的人群中，城市人口的糖尿病患病率為4.5%[1]，2010年患病率為9.7%[2]，而2013年患病率上升為10.4%[3]。糖尿病患者并發(fā)癥多，糖尿病腎病作為糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，是終末期腎臟疾病的主要原因，其致死率和致殘率較高，而且是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。2型糖尿病對(duì)心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展有促進(jìn)作用，同時(shí)心力衰竭也是糖尿病患者的主要死因，且糖尿病易與心力衰竭呈共病狀態(tài)。心力衰竭患者預(yù)后最有意義的臨床終點(diǎn)是死亡和心力衰竭再住院率，糖尿病患者與非糖尿病患者相比，這些終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[4]。因此，針對(duì)2型糖尿病合并心力衰竭患者，降糖藥物的選擇，不僅應(yīng)考慮血糖的控制，還要關(guān)注對(duì)心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展是否有遠(yuǎn)期預(yù)后作用。

本文以1例2型糖尿病腎病合并慢性心力衰竭患者為例，臨床藥師參與患者診治過(guò)程，協(xié)助醫(yī)師選擇降糖藥物，為臨床安全合理使用降糖藥物提供依據(jù)。

1 病例資料

1.1 入院基本情況 患者，男，76歲，身高169 cm，體重67 kg，2個(gè)月前因反復(fù)出現(xiàn)心慌胸悶不適，多數(shù)于活動(dòng)后出現(xiàn)，伴大汗淋漓、四肢乏力，休息3 min可自行好轉(zhuǎn)，患者夜間不能平臥，伴雙下肢水腫，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，考慮“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心功能不全、心律失常、高血壓、2型糖尿病、2型糖尿病腎病”，予對(duì)癥治療后，患者癥狀無(wú)明顯緩解，為求進(jìn)一步診治收入我科。既往史：高血壓病史16年余，最高血壓180/110 mmHg，長(zhǎng)期服用苯磺酸左旋氨氯地平 5 mg qd；2型糖尿病史16年余，服用格列齊特(II)80 mg qd，患者未定期監(jiān)測(cè)血糖水平；2個(gè)月前住院時(shí)發(fā)現(xiàn)腎功能不全，未服用藥物治療。個(gè)人史：無(wú)吸煙、飲酒史，否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。

入院查體：T 36.2 ℃， P 78次/min，BP 149/87 mmHg，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，律齊，雙下肢輕度凹陷性水腫，自主體位，神志清楚。

入院診斷：①冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟??；②心功能不全(NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí))； ③高血壓病3級(jí)(極高危)；④ 2型糖尿?。虎?糖尿病腎病。

1.2 相關(guān)檢查結(jié)果 肌酐：175.9 μmol/L↑，尿肌酐：5 359 μmol/L↑，微量白蛋白：30.2 mg/L↑，尿微量白蛋白/尿肌酐：49.87 mg/g，隨機(jī)血糖：8.82 mmol/L↑，空腹血糖：7.52 mmol/L↑，餐后2 h葡萄糖9.02 mmol/L↑，糖化血紅蛋白：8.5%↑，D-二聚體： 1.56 μg/ml↑，NT-ProBNP：3 540 pg/ml↑。

1.3 治療過(guò)程 患者入院后給予二甲雙胍片0.85 g bid聯(lián)合格列齊特80 mg qd降血糖，苯磺酸左旋氨氯地平5 mg qd降壓，琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg qd降壓控制心率，阿托伐他汀鈣20 mg qn調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，注射用呋塞米20 mg qd 利尿，阿司匹林100 mg qd抗血小板，腎衰寧片172 mg tid 護(hù)腎治療。結(jié)合患者病情，臨床藥師建議調(diào)整降糖方案，選用達(dá)格列凈控制血糖，經(jīng)過(guò)11 d的積極治療，患者心衰癥狀好轉(zhuǎn)，血壓、血糖等各項(xiàng)指標(biāo)正常，予以出院。

2 討論

該患者降糖藥物的選擇除了考慮血糖控制水平，還應(yīng)全面權(quán)衡是否增加腎臟負(fù)擔(dān)以及能否改善心衰長(zhǎng)期預(yù)后，因此，降糖方案的調(diào)整主要從腎功能以及心功能兩方面考慮。

2.1 初始降糖方案的分析

2.1.1 二甲雙胍 患者入院時(shí)血肌酐175.9 μmol/L↑，eGFR 32.91 ml/(min·1.73 m2)，二甲雙胍說(shuō)明書明確指出eGFR<45 ml/(min·1.73 m2)的患者禁用，服用二甲雙胍可能增加乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，不宜選用。

2.1.2 格列齊特 雖然格列齊特應(yīng)用于CKD 3b期患者應(yīng)減量使用，但2019版《心力衰竭合理用藥指南》[5]指出，心衰合并糖尿病患者服用磺酰脲類,與二甲雙胍相比增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，與此一致的結(jié)論在2018版ESC《2型糖尿病和心力衰竭》[6]指南中也明確指出。Tzoulaki等[7]參與的一項(xiàng)2型糖尿病患者使用口服降糖藥物的回顧性隊(duì)列研究表明，與二甲雙胍相比，第一代或第二代磺酰脲類導(dǎo)致全因死亡率增加了24%～61%(P<0.001)，在合并心血管疾病、外周動(dòng)脈疾病以及糖尿病并發(fā)癥患者中，第二代磺酰脲類導(dǎo)致心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了29% (P<0.001)。綜上所述，該患者服用格列齊特會(huì)增加心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不是降糖的最佳選擇。

2.2 降糖藥物對(duì)腎功能影響

2.2.1 各類降糖藥物在不同腎功能分期的使用推薦 各類降糖藥物經(jīng)腎排泄及在不同腎功能分期的使用推薦見(jiàn)表1[8-9]。不同磺酰脲類藥物對(duì)腎功能要求也不一樣，格列本脲和格列美脲在中度腎功能不全患者中禁用，格列吡嗪、格列齊特主要經(jīng)腎臟排泄，而格列喹酮只有5%經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量，可能有獨(dú)立的腎臟保護(hù)作用。格列奈類藥物瑞格列奈、那格列奈以及噻唑烷二酮類藥物羅格列酮、吡格列酮用于腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量，但均無(wú)獨(dú)立腎臟保護(hù)作用。DPP-4抑制劑中除利格列汀很少經(jīng)過(guò)腎排泄，且無(wú)需依據(jù)腎功能調(diào)整劑量外，其余藥物均主要經(jīng)過(guò)腎排泄。SGLT-2抑制劑中恩格列凈禁用于eGFR<45 ml/(min·1.73 m2)患者，而達(dá)格列凈、卡格列凈禁用于eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)患者，這一類藥物都有獨(dú)立的腎臟保護(hù)作用。GLP-1受體激動(dòng)劑中只有利拉魯肽不經(jīng)腎臟排泄，有獨(dú)立的腎臟保護(hù)作用。

2.2.2 結(jié)合患者腎功能考慮 考慮該患者的腎功能水平，適合的降糖藥物且具有獨(dú)立腎臟保護(hù)作用的有：磺脲類藥物格列喹酮，DPP-4抑制劑利格列汀，SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈和卡格列凈，GLP-1受體激動(dòng)劑利司那肽、利拉魯肽、艾塞那肽、艾塞那肽微球。

2.3 降糖藥物對(duì)心功能影響

2.3.1 各類降糖藥物對(duì)心功能的影響 結(jié)合表1中各類降糖藥物在不同腎功能分期的推薦，篩選出可用于該患者的降糖藥物，并對(duì)每種藥物心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，結(jié)果見(jiàn)表2。目前缺乏磺脲類藥物格列喹酮對(duì)心血管結(jié)局的研究，其對(duì)于心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響是不明確的[10]。雖然沙格列汀、阿格列汀、西格列汀、利格列汀同屬于DPP- 4抑制劑，但是每種藥物對(duì)心力衰竭的結(jié)局是不一樣的。其中SAVOR-TIMI53[11]試驗(yàn)證實(shí)，沙格列汀與安慰劑相比，顯著增加了心衰患者的住院風(fēng)險(xiǎn)(1.9%vs.1.3%，HR=1.46,95%CI:1.15～1.88，P=0.002)，尤其是既往合并有心衰病史、eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)的慢性腎臟疾病病史或者NT-proBNP水平顯著升高的患者，再次發(fā)生心衰風(fēng)險(xiǎn)更高，而EXAMINE試驗(yàn)[12]、TECOS試驗(yàn)[13]、CAROLINA試驗(yàn)[14]分別證實(shí)，阿格列汀、西格列汀以及利格列汀均不增加心力衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。GLP-1受體激動(dòng)劑中，利司那肽[15]、利拉魯肽[16]、艾塞那肽注射液[17]、注射用艾塞那肽微球[18]不增加心衰患者住院風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)一類全新機(jī)制的2型糖尿病治療藥物SGLT-2抑制劑成為國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)[19]。循證證據(jù)表明，幾種常用的SGLT-2抑制劑能降低2型糖尿病患者心血管終點(diǎn)事件，具有心血管保護(hù)作用，能降低心力衰竭發(fā)生率和因心力衰竭導(dǎo)致的再住院風(fēng)險(xiǎn)。EMPA-REG OUTCOME[20]研究表明，對(duì)于心血管高危的2型糖尿病患者，恩格列凈可使心血管死亡率降低38%，并減少35%的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。CANVAS[21]試驗(yàn)證實(shí)，與安慰劑相比，卡格列凈組的主要結(jié)局事件(由心血管原因、非致死性心肌梗死或非致死性中風(fēng)引起的死亡)的發(fā)生率明顯降低(2.69%vs.3.15%，HR=0.86,95%CI:0.75～0.97,P<0 .001)，發(fā)生重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低了14%，HF住院的風(fēng)險(xiǎn)降低了33%。DAPA-HF試驗(yàn)[22]是第一項(xiàng)在慢性射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭成人患者中評(píng)估達(dá)格列凈心衰預(yù)后的臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果表明，在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，達(dá)格列凈組使心血管死亡事件和因心力衰竭住院事件發(fā)生率顯著降低17%(4.9%vs.5.8%,HR=0.83,95%CI:0.73～0.95,P=0.005)，表明在心力衰竭規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用達(dá)格列凈并未掩蓋達(dá)格列凈減少心血管事件的優(yōu)勢(shì)，展示出達(dá)格列凈的心血管保護(hù)作用。

表1 各類降糖藥的作用特點(diǎn)及其在2型糖尿病合并慢性腎功能不全的使用推薦

續(xù)表1

表2 各類降糖藥物對(duì)心功能的影響

2.3.2 結(jié)合患者心功能考慮 患者入院伴有慢性心功能衰竭，因此降糖藥物不能加重已有心衰，結(jié)合表2，可用于該患者的降糖藥物有阿格列汀、西格列汀、利格列汀、利司那肽、利拉魯肽、艾塞那肽、注射用艾塞那肽微球、卡格列凈及達(dá)格列凈。

2.4 患者降糖藥物最終選擇 根據(jù)2019版《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥治療中國(guó)專家共識(shí)》[8]，重度腎功能不全患者推薦胰島素治療，若患者拒絕，可改為腎臟排泄率低的口服藥物。藥師與患者溝通后，患者因注射疼痛等原因拒絕使用胰島素。

GLP-1受體激動(dòng)劑需注射給藥，且價(jià)格較高，從患者用藥依從性以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度考慮，不推薦應(yīng)用。DPP- 4抑制劑中利格列汀雖對(duì)腎功能無(wú)要求，但不能降低心衰的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，腎臟保護(hù)機(jī)制也不明確，相比之下達(dá)格列凈對(duì)于降低心衰風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)勢(shì)明顯，并有獨(dú)立的腎臟保護(hù)作用。與醫(yī)師溝通后給予達(dá)格列凈降糖治療，推薦劑量為10 mg，1次/d。

最新指南指出，糖尿病腎病的降糖目標(biāo)應(yīng)根據(jù)疾病的進(jìn)展以及是否存在低血糖風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期壽命實(shí)行分層管理[23]。結(jié)合案例中患者病情，應(yīng)控制糖化血紅蛋白≤7%?；颊哂盟幍?天測(cè)得空腹血糖為7.42 mmol/L↑，餐后2 h葡萄糖9.58 mmol/L↑，隨機(jī)血糖12.56 mmol/L↑，用藥第5天測(cè)得空腹血糖5.66 mmol/L，餐后2 h葡萄糖6.58 mmol/L，隨機(jī)血糖6.3 mmol/L，服藥后降糖效果明顯，出院后應(yīng)密切隨訪患者HbA1c水平，若未達(dá)標(biāo)，需要與患者溝通聯(lián)用胰島素。

3 小結(jié)

臨床藥師通過(guò)參與本案例中患者降糖藥物的選擇，對(duì)初始降糖方案提出質(zhì)疑，并結(jié)合循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，提出既能有效降糖，又能改善患者腎臟和心臟遠(yuǎn)期預(yù)后的降糖方案，做好醫(yī)生的用藥助手。臨床藥師在日常工作中應(yīng)多關(guān)注合并多種疾病的特殊患者的用藥問(wèn)題，可將臨床中應(yīng)用的同類藥物的不同特點(diǎn)作為開(kāi)展臨床工作的切入點(diǎn)，為臨床用藥決策提供科學(xué)依據(jù)，融入臨床。