王婷婷，馬 潔，曹譯丹，宋燕青

0 引言

出芽短梗霉是一種腐生的暗色酵母樣真菌，廣泛分布于自然界，于淡水、海水、土壤、植物葉片、花朵、巖石、木材、紡織物、室內(nèi)灰塵中均可分布，也可定植于人類毛發(fā)、皮膚、指甲中[1-2]。因其普遍存在，且在生物技術(shù)開發(fā)中容易獲取資源，被廣泛用于工業(yè)、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中。研究證明，其在食品、藥品中應(yīng)用也是安全的[2]，國內(nèi)關(guān)于該真菌的報(bào)道也多集中于此。出芽短梗霉引起的感染在我國較為少見，僅查詢到2例，分別為皮膚感染[3]和血流感染[4]。本文介紹1例出芽短梗霉導(dǎo)致的腦膜炎病例，結(jié)合國外2例由該真菌引起的腦膜炎個(gè)案報(bào)道，分析該真菌的分類、形態(tài)學(xué)特征、可能致病機(jī)制及其引起腦膜炎的臨床特征與相應(yīng)藥物治療，以提高臨床工作者對該真菌的認(rèn)識。

1 病例資料

患者，男，55歲，因間斷低熱1月余入院。2014年于北京某醫(yī)院行腰椎椎管囊腫切除術(shù)，2020年4月2日因脊髓空洞癥于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行手術(shù)治療，術(shù)后第3天開始出現(xiàn)間斷低熱，最高體溫不超過37.9 ℃。靜脈應(yīng)用磷霉素鈉，口服利奈唑胺治療，緩解不明顯?；颊邿o過敏史、藥物不良反應(yīng)史，無煙酒嗜好。神經(jīng)系統(tǒng)?？企w格查體均陰性。6月15日以“顱內(nèi)感染”收入我院治療，病程中無頭暈、頭痛、視物模糊、惡心、嘔吐、意識障礙、抽搐等癥狀。6月16日腦脊液常規(guī)：蛋白1.78 g/L，葡萄糖2.0 mmol/L，白細(xì)胞總數(shù)135.00×106/L，氯124 mmol/L，多個(gè)核細(xì)胞百分比0.16%，單個(gè)核細(xì)胞百分比0.84%；腦脊液免疫球蛋白IgG 385.00 mg/L；結(jié)核抗體IgG(免疫)-腦：陰性；結(jié)核分支桿菌抗體檢測：陰性；CRP 6.9 mg/L；腦脊液涂片未查到細(xì)菌、新型隱球菌、真菌絲及孢子，血培養(yǎng)、穿刺液培養(yǎng)陰性，血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、血清氯測定未見明顯異常，患者入院后靜脈注射鹽酸莫西沙星0.4 g，qd。6月20日腦脊液病原微生物基因檢測報(bào)告：鮑曼不動(dòng)桿菌檢出序列數(shù)3、出芽短梗霉檢出序列數(shù)60、黃曲霉檢出序列數(shù)1；檢出病毒：EBV檢出序列數(shù)12。臨床請藥學(xué)部會(huì)診，調(diào)整用藥方案，藥師依據(jù)病原快檢結(jié)果，出芽短梗霉檢出序列數(shù)60，其他序列數(shù)較低，臨床意義不明確，針對出芽短梗霉，檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，建議加用靜脈注射伏立康唑(首劑6 mg/kg，2次/d；維持4 mg/kg，2次/d)抗感染治療，同時(shí)監(jiān)測患者腦脊液常規(guī)、肝腎功能。6月21日患者靜脈注射伏立康唑(0.3 g，2次/d)抗真菌治療，7月3日腦脊液常規(guī)檢測：蛋白1.57 g/L，白細(xì)胞總數(shù)88×106/L，葡萄糖2.5 mmol/L，氯122.9 mmol/L，多個(gè)核細(xì)胞百分比0.09%，單個(gè)核細(xì)胞百分比0.91%，治療過程中患者癥狀減輕，無間斷低熱現(xiàn)象。7月7日腦脊液病原微生物基因檢測報(bào)告：DNA測序結(jié)果未檢出細(xì)菌、真菌、病毒及寄生蟲等?；颊呓跓o發(fā)熱，考慮到患者腦脊液常規(guī)未完全恢復(fù)正常，且真菌感染需要較長療程，隨意停藥病情容易反復(fù)，當(dāng)日患者停用莫西沙星針劑與伏立康唑針劑，改為口服伏立康唑膠囊(200 mg，2次/d)。7月16日腦脊液常規(guī)檢測：蛋白1.55 g/L，白細(xì)胞總數(shù)79×106/L，葡萄糖2.91 mmol/L，氯124.8 mmol/L，多個(gè)核細(xì)胞百分比0.10%，單個(gè)核細(xì)胞百分比0.90%。7月17日患者出院，繼續(xù)口服伏立康唑治療。出院1個(gè)月后電話隨訪，患者無發(fā)熱現(xiàn)象，體溫最高36.5 ℃。9月7日患者復(fù)查腦脊液常規(guī)：蛋白1.07 g/L，白細(xì)胞總數(shù)29×106/L，葡萄糖2.77 mmol/L，氯122.4 mmol/L，多個(gè)核細(xì)胞百分比0.07%，單個(gè)核細(xì)胞百分比0.93%，無發(fā)熱現(xiàn)象，繼續(xù)口服伏立康唑。10月14日復(fù)查腦脊液常規(guī)：蛋白0.54 g/L，白細(xì)胞總數(shù)8×106/L，葡萄糖3.38 mmol/L，氯127.7 mmol/L，多個(gè)核細(xì)胞百分比0.13%，單個(gè)核細(xì)胞百分比0.87%，腦脊液細(xì)菌、真菌、新型隱球菌涂片均為陰性，遂停用伏立康唑。2021年6月電話回訪，患者再無發(fā)熱，無其他不適癥狀?；颊哂盟幤陂g腦脊液常規(guī)變化見表1。

表1 患者住院期間腦脊液常規(guī)變化

2 討論

國內(nèi)外4例由出芽短梗霉引起疾病的個(gè)案報(bào)道見表2。

表2 國內(nèi)外4例出芽短梗霉個(gè)案報(bào)道匯總

案例1[3]患者皮疹遷延不退，組織病理檢查示感染性肉芽腫，組織塊及壞死組織培養(yǎng)、形態(tài)學(xué)及分子生物學(xué)研究均證實(shí)為出芽短梗霉，給予伊曲康唑后皮疹消退。案例2[4]患者反復(fù)發(fā)熱，入院前血培養(yǎng)示“出芽短梗霉生長”，先后給予伏立康唑、氟康唑口服，后再無發(fā)熱。案例3[5]患者入院前接受皮質(zhì)類固醇及細(xì)胞抑制劑治療，存在發(fā)熱、嘔吐、頭痛、頭暈癥狀，入院后腦脊液培養(yǎng)示出芽短梗霉，應(yīng)用兩性霉素B后，患者腦脊液穿刺細(xì)胞數(shù)量較前下降、腦膜炎相關(guān)癥狀消失、腦脊液細(xì)菌學(xué)檢查陰性、相關(guān)神經(jīng)癥狀消失。案例4[6]患者存在發(fā)熱、頭痛等癥狀，腦脊液檢查異常，紅細(xì)胞沉降率(ESR)、CRP 升高，腦脊液培養(yǎng)示出芽短梗霉，依據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果聯(lián)用兩性霉素B與伏立康唑后，患者退熱、聽力好轉(zhuǎn)，之后腦脊液檢查、ESR和CRP恢復(fù)正常，腦膜炎相關(guān)癥狀消失。本病例中的患者無頭暈、頭痛、嘔吐、精神和神經(jīng)癥狀，僅存在低熱，最高體溫未超過38 ℃，腦膜炎的癥狀并不典型，入院后每次腰椎穿刺測定壓力均在正常范圍內(nèi)(最高150 mmH2O，最低120 mmH2O)，沒有顱內(nèi)壓增高的現(xiàn)象，患者入院初期腦脊液涂片未查到細(xì)菌、新型隱球菌、真菌絲及孢子，之后腦脊液病原微生物基因檢測報(bào)告示出芽短梗霉檢出序列數(shù)最高(60)，給予靜脈注射伏立康唑0.3 g，2次/d，治療13 d后，患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)較前下降，葡萄糖含量上升，癥狀減輕，無間斷低熱現(xiàn)象，之后改為口服伏立康唑200 mg，2次/d，13 d后復(fù)測腦脊液常規(guī)進(jìn)一步好轉(zhuǎn)?；颊叱鲈汉罄^續(xù)口服伏立康唑，出院1個(gè)月后復(fù)查腦脊液常規(guī)，僅白細(xì)胞總數(shù)輕度升高，再無發(fā)熱現(xiàn)象，出院3個(gè)月后腦脊液常規(guī)恢復(fù)正常，遂停用伏立康唑，該患者共應(yīng)用伏立康唑3月余。2021年6月電話回訪，患者身體狀況良好，再無發(fā)熱現(xiàn)象。本例患者顱內(nèi)感染臨床表現(xiàn)并不典型，可能與發(fā)病初期有關(guān)，也可能與患者基礎(chǔ)疾病、該真菌致病特性有關(guān)。本例患者在入院期間，并未留有相關(guān)影像學(xué)檢查。

真菌的常見傳播途徑是吸入、創(chuàng)傷或手術(shù)、血行傳播[12]。暗色真菌導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，通常通過直接或血行播散發(fā)生[12]。Mittal等[13]認(rèn)為，開放性傷口、留置導(dǎo)管都可能引起血流感染。Kutle?a等[6]認(rèn)為，出芽短梗霉可侵襲神經(jīng)系統(tǒng)，可能是血行播散到中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致。因?yàn)槌鲅慷坦Ｃ箍啥ㄖ灿谌祟惷l(fā)、皮膚、指甲中，且在室內(nèi)灰塵中、浴室地面潮濕的環(huán)境，甚至空氣中也有分布，對于本例患者，脊髓空洞癥手術(shù)治療后第3天開始出現(xiàn)間斷低熱癥狀，可能與術(shù)中的清潔環(huán)境、消毒程度有關(guān)，也可能與患者術(shù)后病房環(huán)境、換藥流程有關(guān)，另一方面，患者術(shù)后處于免疫力低下狀態(tài)，也增加了感染風(fēng)險(xiǎn)。

由此可見，臨床應(yīng)提高對該真菌的認(rèn)識，對無明確誘因發(fā)熱、血培養(yǎng)陰性、腦脊液涂片陰性患者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行病原學(xué)快檢，盡早查明感染源，及時(shí)進(jìn)行個(gè)體化治療，改善患者預(yù)后。