曹 靜，過曉雯，張海霞

0 引言

一氧化二氮(N2O)，俗稱笑氣，廣泛應用于娛樂場所，被稱為“合法的興奮劑”[1]。娛樂性使用N2O可導致神經(jīng)系統(tǒng)病變、血栓形成、貧血、氣胸、皮膚色素沉著等并發(fā)癥，嚴重影響我國青少年身心健康，已成為我國新出現(xiàn)的公共衛(wèi)生問題[2]，而對于其治療目前尚無明確的指南推薦，缺乏標準化的治療方案。筆者參與1例因吸食笑氣致神經(jīng)系統(tǒng)損傷患兒的藥學實踐，通過充分的循證醫(yī)學證據(jù)協(xié)助臨床醫(yī)師合理選藥，以期為此類患者的臨床用藥提供參考。

1 病例摘要

患兒，女，14歲，50 kg，主訴：進行性雙下肢麻木無力1月余，伴腹痛3 d?；純?020年10月離家出走后自訴間斷吸食笑氣，具體情況不詳，12月底出現(xiàn)進行性雙下肢無力，需外人攙扶行走，有腳踩棉花感，記憶力較前減退，無二便失禁，無意識不清，后雙下肢無力癥狀加重，無法行走。2021年1月7日患兒無明顯誘因下出現(xiàn)腹痛，休息后癥狀無明顯緩解，雙下肢無力行走，先后2次于外院就診，予維生素B12(VitB12)等對癥治療，癥狀未見好轉(zhuǎn)，為進一步診治，來我院就診，以“雙下肢運動障礙，笑氣吸入”收治入院。外院血常規(guī)(2021年1月9日)WBC 12.62×109/L，CRP 21.78 mg/L，N%60.2%，D-D二聚體14.58 μg/ml，AMS440 U/L，BUN6.2 mmol/L，Scr 65 μmol/L；頭顱、胸腰段CT均未見明顯異常。

入院查體：T 37.3 ℃，HR 74次/min，R 20次/min，BP 118/77 mmHg；神志清，反應可，雙眼對光反射靈敏，咽無充血，伸舌居中；頸軟，氣管居中，呼吸平穩(wěn)，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音，心律齊，心音有力，未及病理性雜音；腹軟，有壓痛，無反跳痛，腸鳴音4次/min，肝脾肋下未及，移動性濁音陰性；臀部散在大面積色素沉著，右足跟可見2.5 cm×3.5 cm壓瘡；四肢肌張力正常，雙上肢肌力正常，雙下肢肌力1級，腹壁反射(-)，雙側巴氏征(-)，其余感覺查體不能配合。急診血常規(guī)(2021年1月9日)WBC 11.41×109/L，CRP 34 mg/L，N% 69.5%，血紅蛋白83 g/L，D-D二聚體18.61 μg/ml，AMS 295 U/L。入院診斷：1.雙下肢運動障礙;2.氧化氮類中毒;3.急性胰腺炎。

2 治療經(jīng)過

2021年1月10日晚患兒入科后予心電監(jiān)護、禁食補液，頭孢呋辛(1 g，q8h，ivgtt)、甲硝唑(0.375 g，q8h，ivgtt)抗感染，生長抑素(4.2 mg，維持12 h，ivgtt)抑制胰酶，烏司他丁(20萬U，q6h，ivgtt)抑制蛋白酶。兒神經(jīng)內(nèi)科會診，患兒雙下肢麻木無力行走癥狀考慮因吸食笑氣所致神經(jīng)病變，予VitB12(0.5 mg，qd，im)改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以及水溶性維生素(10 ml，qd，ivgtt.)、復合維生素B片(1片，tid，po)營養(yǎng)神經(jīng)，葉酸(5 mg，qd，po)糾正貧血，甲潑尼龍琥珀酸鈉(50 mg，q12h，ivgtt)減輕炎癥水腫、改善脫髓鞘病變。治療4 d后，患兒雙下肢肌力1級，未見明顯改善，且下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查結果回報，左側下肢股總靜脈、股淺靜脈、股深靜脈血栓(DVT)形成，請臨床藥師會診，藥師針對該患者具體病情，查閱國內(nèi)外相關文獻，建議停用VitB12，改用甲鈷胺(0.5 mg，q12h，iv)。2021年1月19日，患兒一般情況可，癥狀較前改善，生命體征平穩(wěn)，轉(zhuǎn)兒神內(nèi)科進一步治療，繼續(xù)維持甲鈷胺治療方案。

患兒在兒科重癥監(jiān)護室(PICU)治療10 d，整個治療主要圍繞解除笑氣中毒，改善患兒神經(jīng)癥狀展開，其神經(jīng)系統(tǒng)病變藥物主要治療方案及主要實驗室指標見表1、表2。

表1 神經(jīng)病變主要藥物治療方案

表2 主要實驗室監(jiān)測指標

3 神經(jīng)系統(tǒng)損傷治療方案分析及藥學監(jiān)護

3.1 選用甲鈷胺原因分析 2021年1月10日晚患兒入PICU，以雙下肢無力行走為主要表現(xiàn)，間斷吸食笑氣2月余，家屬訴2020年12月底后未再吸食笑氣。1月11日，測得VitB12>1 107 pmol/L，同型半胱氨酸(Homocysteine,HCY)26.4 μmol/L，臨床考慮笑氣所致神經(jīng)系統(tǒng)損傷，暫以VitB12(0.5 mg，qd，im)治療?；純褐委? d，神經(jīng)損傷癥狀未見好轉(zhuǎn)，且B超結果回報左側DVT形成，請臨床藥師會診，咨詢是否可用甲鈷胺替代治療，臨床藥師查閱國內(nèi)外相關指南和文獻，總結出以下要點。

在笑氣中毒引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，以周圍神經(jīng)病最為常見，亞急性聯(lián)合變性(Subacute combine degeneration,SCD)次之[3]。目前大多數(shù)研究認為，N2O中毒所致神經(jīng)系統(tǒng)損傷主要與VitB12代謝障礙有關，因此，N2O中毒治療的關鍵是停止接觸N2O，并補充VitB12[4]。VitB12有4種形式，即氰鈷胺(俗稱VitB12)、羥鈷胺、甲鈷胺、腺苷鈷胺。甲鈷胺是其一種活性輔酶形式，是亞洲最常用的VitB12形式，與VitB12在化學結構、藥代動力學等方面均有差別[5]。目前沒有充足的證據(jù)證實哪種VitB12形式對于預防或治療VitB12缺乏所致相關疾病療效更好[6]。對于SCD，國內(nèi)相關指南推薦VitB12作為首選治療藥物，療程至少4周[7]。甲鈷胺已被批準用于周圍神經(jīng)病變的治療。臨床報道提示，VitB12和甲鈷胺治療濫用笑氣所致神經(jīng)系統(tǒng)損傷均可取得較好的臨床療效[2,8-11]。該患兒2020年12月底已停止笑氣暴露，外院及本院使用VitB12治療7 d后，癥狀改善不明顯，首先考慮目前尚未達到治療療程，仍需繼續(xù)給予VitB12或其類似物治療。

針對此患兒，藥師認為可選用甲鈷胺替代治療，具體原因如下：①VitB12有血栓形成的不良反應報道，而甲鈷胺目前暫未發(fā)現(xiàn)類似不良反應。進一步查閱文獻發(fā)現(xiàn)，濫用笑氣亦可致血栓形成[12-14]。該患兒因濫用笑氣入院治療，2021年1月14日，B超結果回報患兒左側下肢DVT形成。同時，本院VitB12只有注射制劑，長期肌內(nèi)注射有致深部硬結形成的風險。因此，從血栓風險方面考慮，該患兒選用甲鈷胺優(yōu)于VitB12。②研究發(fā)現(xiàn)，長期使用VitB12可致氰化物蓄積，導致腎損傷，對于腎損傷患者，應使用甲鈷胺替代VitB12[15-16]。此外，該患兒同時使用的頭孢呋辛對腎功能影響較大。因此，應用甲鈷胺替代治療可降低該患兒腎損傷的風險。③相較于VitB12，甲鈷胺在治療神經(jīng)損傷方面具有一定優(yōu)越性。甲鈷胺是唯一能穿過血腦屏障的VitB12形式，占腦脊液總鈷胺素水平的90%，使其更適合于VitB12缺乏相關的神經(jīng)病變，而不是其他類似物[17]。此外，甲鈷胺可促進磷脂的合成，加速周圍神經(jīng)的髓鞘形成和再生，也可在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為腺苷鈷胺，補償體內(nèi)腺苷鈷胺的功能，同時比VitB12有更大的組織滯留量，這些證據(jù)充分證明甲鈷胺是維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的必要物質(zhì)[18-20]。④相關臨床研究報道，應用甲鈷胺和VitB12治療早期脊髓亞急性聯(lián)合變性患者，甲鈷胺優(yōu)于VitB12，能有效改善患者的貧血癥狀，促進神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷恢復，安全性高[21-22]。綜上，從療效和安全性考慮，對于該患者，藥師建議選用甲鈷胺替代治療。

3.2 甲鈷胺劑量選擇 基于“甲鈷胺”、“笑氣”、“一氧化二氮”、“N2O”等檢索詞，采用主題詞和自由詞的組合方式對PubMed、MEDLINE、Web of Science、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫等中外文數(shù)據(jù)庫進行檢索，發(fā)現(xiàn)目前對于甲鈷胺治療笑氣中毒的治療劑量推薦尚無明確標準。有病例報道，每天注射1次甲鈷胺 0.5 mg，亦有病例報道口服甲鈷胺0.5 mg，3次/d[9-10]。進一步查閱相關資料，對于周圍神經(jīng)病變，甲鈷胺注射液說明書推薦劑量為每次0.5 mg，1周3次。一項相關研究表明，甲鈷胺治療周圍神經(jīng)病變的劑量在0.5 ～6 mg/d范圍內(nèi)，可觀察到顯著的治療優(yōu)勢，且最常用劑量是0.5～1.5 mg/d，可口服、肌肉注射或靜脈注射給藥[23]。另一項前瞻性隨機對照研究表明，相同劑量的甲鈷胺，分次給藥療效優(yōu)于單次給藥[17]。藥師進一步查閱相關指南，對于糖尿病神經(jīng)病變甲鈷胺針劑推薦劑量為0.5～1 mg/d，而甲鈷胺片劑量為0.5 mg/次，3次/d[24-25]。此外，一項臨床試驗使用超高劑量甲鈷胺(25 mg/d，每周使用5 d，2周后改為25 mg/d，每月1次，連用5個月)治療周圍神經(jīng)病變，結果未見與甲鈷胺相關的不良反應發(fā)生[26]。該患兒外院VitB12治療3 d，本院治療4 d，癥狀一直未見明顯改善，因此，為迅速達到血藥濃度峰值，盡早改善患兒病情，藥師參考甲鈷胺治療周圍神經(jīng)病變相關推薦，建議選用甲鈷胺注射劑，0.5～1.5 mg/d，分次使用。

臨床醫(yī)師采納藥師建議，應用甲鈷胺0.5 mg，q12h，靜推，并輔以中醫(yī)理療支持治療。用藥過程中，未見皮疹、頭痛、出汗、血壓下降等不良反應發(fā)生。經(jīng)治療，患兒臨床癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，2021年1月19日，患兒一般情況可，轉(zhuǎn)兒神經(jīng)內(nèi)科進一步治療，繼續(xù)當前治療方案治療1周后，患兒雙下肢痛覺敏感較前好轉(zhuǎn)，雙下肢可沿病床進行平移，并抬離床面，雙下肢腳趾可運動，腳背可彎曲，1月21日和1月26日分別測得HCY為9.2 μmol/L和9.4 μmol/L，恢復正常。2021年1月27日，患兒家屬考慮經(jīng)濟等因素，予以出院，繼續(xù)甲鈷胺片(0.5 mg，tid，po)維持治療。3個月后電話隨訪，患者家屬訴可正常行走，未見其他不適。

3.3 藥學監(jiān)護 提醒護士甲鈷胺開封后立即使用的同時，應注意避光，以免見光分解，護士均按建議執(zhí)行。對于甲鈷胺超說明書大劑量使用，藥師在治療過程中重點關注患兒有無呼吸困難、血壓下降等嚴重不良反應以及皮疹、頭痛、出汗、胃腸道不適等。患兒在整個住院期間未見相關不良反應發(fā)生，藥師考慮這可能與甲鈷胺本身安全性高、患兒年輕、既往體健、無基礎疾病史等情況相關。補充甲鈷胺后，血液反應迅速，網(wǎng)織紅細胞在1周內(nèi)增加，巨幼細胞性貧血可在6～8周內(nèi)得到糾正，大部分神經(jīng)癥狀可明顯改善，影像學病變可完全消失，建議臨床定期監(jiān)測相關指標，關注患兒病情變化。另外，對患兒進行宣教，根據(jù)2016年全球毒品調(diào)查，N2O是第七大最常用的娛樂性毒品[27]，濫用笑氣會導致中毒，甚至出現(xiàn)不可逆性神經(jīng)損害及其他并發(fā)癥，應珍愛生命，遠離笑氣。

3.4 討論 影響神經(jīng)損傷修復的因素很多，如物理方法、飲食、神經(jīng)性B族維生素的補充等。研究報道，B族維生素中VitB1、VitB6、VitB12以不同方式維持神經(jīng)元活力，而VitB12不僅具有神經(jīng)再生功能，還有神經(jīng)保護作用，不僅對葉酸依賴性甲硫氨酸循環(huán)至關重要，還可能對周圍神經(jīng)系統(tǒng)具有決定性作用，改善甚至完全治愈具有生理感覺神經(jīng)傳導速度的神經(jīng)功能[28]。該患兒因笑氣致使VitB12代謝障礙導致神經(jīng)系統(tǒng)損傷，治療初期應用VitB12，癥狀改善不明顯，B超結果回報左側DVT形成?？紤]VitB12可致血栓形成，而甲鈷胺目前未有致血栓形成的不良反應報道，且其在改善神經(jīng)系統(tǒng)功能方面具有優(yōu)越性，建議改用甲鈷胺治療，經(jīng)近4個月治療，患兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷恢復，且無不良反應發(fā)生。因此，藥師認為，在該患兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷恢復的治療過程中，停止繼續(xù)暴露于N2O是關鍵，治療藥物選用VitB12或其類似物，并同時輔以補充復合維生素B、中醫(yī)理療等方式，有助于患兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷恢復。此外，雖然目前對于因吸食笑氣致使神經(jīng)系統(tǒng)損傷治療方案無標準推薦，一般美國常用氰鈷胺，羥鈷胺為歐洲常用形式，而甲鈷胺在亞洲地區(qū)較為流行[6,29]，但通過參與該例患兒的藥學實踐及文獻復習，藥師認為，對于笑氣中毒致神經(jīng)系統(tǒng)損傷并伴血栓形成的患者，可考慮甲鈷胺替代治療，但仍需高質(zhì)量的大樣本研究進一步證實其有效性和安全性。

4 總結

通過參與本例濫用笑氣所致神經(jīng)系統(tǒng)病變患兒的治療，臨床藥師發(fā)揮自己的專業(yè)優(yōu)勢，查閱相關文獻和指南，結合患者實際情況從藥學角度制定切實可行的藥學監(jiān)護，協(xié)助臨床規(guī)避可能發(fā)生的不良反應，并針對可能發(fā)生的情況提供處理方式。藥師通過上述臨床實踐，協(xié)助臨床醫(yī)師進行用藥決策，真正參與臨床診治過程，為患兒提供更為安全、有效、經(jīng)濟的醫(yī)療服務。