吳 煒，夏茹楠，孟冰冰，趙歡歡，張鵬程，魯 寧，楊 淼，林紫薇，梁 海

0 引言

腎性貧血是慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)常見的并發(fā)癥之一，主要原因是促紅細胞生成素(Erythropoietin,EPO)缺乏和功能性鐵缺乏。中國CKD患者約占成年人群的10.8%(1.2億人)，其中50%以上患者合并貧血[1]。腎性貧血較常規(guī)貧血難以糾正，導致四肢乏力嚴重、心率加快等，增加心血管事件與死亡風險，嚴重影響CKD患者的生存質量[2]。目前,腎性貧血的標準治療方案主要為EPO類似物(紅細胞生成刺激劑，ESAs)和補充鐵劑[3]，通過升高CKD患者血紅蛋白(Hb)含量來改善臨床癥狀。然而，ESAs引起的高血壓、高血鉀、卒中、血栓等心腦血管事件以及鐵劑引起的胃腸道、心血管、鐵過載等不良反應，嚴重限制了其臨床使用[4]。羅沙司他是一種治療CKD貧血的小分子低氧誘導因子(Hypoxia inducible factor,HIF)-脯氨酰羥化酶(Prolyl hydroxylase domain,PHD)抑制劑類新型口服藥物，可有效抑制HIF-PHD活性，維持HIF穩(wěn)定，促進EPO或紅細胞生成素受體(EPOR)的表達，改善鐵的吸收、利用和轉運，綜合調控紅細胞生成，從而達到糾正貧血的目的[5]。鑒于目前國內尚無羅沙司他在治療腎性貧血中的藥物合理性評價標準，本研究基于加權TOPSIS法建立羅沙司他的合理性評價標準[6]，并以此對羅沙司他的使用情況進行評價，旨在為其合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 利用我院醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)隨機抽取我院2020年1月至2021年7月使用羅沙司他治療腎性貧血的病例。剔除數(shù)據(jù)資料不全或記錄不完整無法進行評價的病歷，如患者自動出院、死亡、隨訪時間<30 d等，共收集116份病例?；颊吣挲g30～82歲，平均年齡(58.60±13.34)歲；男51，女65；體重45～72 kg，平均體重(60.17±7.04)kg；CKD分期：3期34例，4期49例，5期33例；非透析(ND)83例，腹膜透析(PD)18例，血液透析(HD)15例。

1.2 研究方法

1.2.1 羅沙司他藥物合理性評價標準的建立 以羅沙司他藥品說明書為基礎，參考《中國腎性貧血診療的臨床實踐指南》[7]、《腎性貧血診斷與治療中國專家共識(2018修訂版)》[3]、《HIF-PHI治療腎性貧血臨床專家建議》[8]以及國內外相關文獻等，結合我院臨床實際情況，初步建立羅沙司他的合理性評價標準。采用德爾菲專家咨詢調查法進行2輪調查，第1輪選擇筆者所在醫(yī)院藥事管理與藥物治療學委員會高級職稱的腎內科專家3名、血液內科專家2名和臨床藥學專家1名，對適應證、腎性貧血評估、治療時機等12個評價指標的每一個條目進行修訂，第2輪通過匯總第1輪調查的分析結果并結合國內知名腎內科和臨床藥學專家提出的意見后形成標準專家咨詢稿，共咨詢8名高級職稱的醫(yī)學、藥學專家，最終制定羅沙司他的合理性評價標準，見表1。

表1 羅沙司他藥物合理性評價標準

續(xù)表1

1.2.2 調查表格的設計和基礎數(shù)據(jù)庫的建立 根據(jù)已建立的藥物合理性評價標準，筆者所在醫(yī)院設計了羅沙司他治療腎性貧血合理用藥評價表，主要內容包括患者入院基本信息(住院號、性別、年齡、入住科室等)和12項評價指標(評價依據(jù)和評價結果，見表1)兩部分。收集評價表，并整理評價結果，按評價標準對每份病歷資料中的各項指標評價結果賦值，0(合理)=10分、1(不合理)=0分，錄入Excel并建立基礎數(shù)據(jù)庫。

(1)

(2)

(3)

2 結果

2.1 評價指標的評分情況及相對權重 根據(jù)羅沙司他藥物合理性評價標準對116份病歷進行評分，匯總12項評價指標的得分情況。應用AHM賦權法進行矩陣一致性檢驗，求得12項指標的相對權重，見表2。單項指標權重位居前3位的依次是適應證、用法用量以及腎性貧血評估。

表2 評價指標的評分情況和相對權重

2.2 加權TOPSIS法評價Ci≥0.8認為用藥合理、Ci≥0.6認為用藥基本合理[11-12]。根據(jù)Ci計算結果顯示，116份病歷中，Ci最高為1，最低為0.213 5；Ci<0.6的病歷有41份(35.35%)，0.6≤Ci<0.7的病歷有31份(26.72%)，0.7≤Ci<0.8的病歷有27份(23.28%)，0.8≤Ci<0.9的病歷有2份(1.72%)，見表3。

表3 相對接近程度統(tǒng)計分布

2.3 單項評價指標不合理病歷情況 單項評價指標病歷不合理率位居前3的分別為用法用量、治療過程實驗室參數(shù)監(jiān)測和腎性貧血評估，見表4。用法用量不合理表現(xiàn)為給藥劑量不足，透析患者和非透析患者給藥劑量不足分別占11.21%(13例)和18.10%(21例)；治療過程實驗室參數(shù)監(jiān)測不合理表現(xiàn)為超過4 周未進行Hb水平監(jiān)測占4.31%(5例)，4 周內未監(jiān)測Hb水平降低給藥劑量占31.90%(37例)、未常規(guī)監(jiān)測血壓、血鉀以及肝功能占5.17%(6例)；腎性貧血評估不合理表現(xiàn)為未進行任何評估占7.76%(9例)、未進行動態(tài)定期評估占27.59%(32例)。

表4 單項評價指標不合理病歷情況

3 討論

116份病歷中，羅沙司他不合理使用現(xiàn)象較為明顯，主要問題表現(xiàn)在用法用量、治療過程實驗室參數(shù)監(jiān)測和腎性貧血評估。

3.1 用法用量 根據(jù)國內外藥品說明書推薦，羅沙司他的起始劑量依據(jù)患者體重或既往的EPO使用劑量。根據(jù)患者體重、基礎Hb水平、鐵代謝以及既往使用ESAs劑量等，羅沙司他應個體化小劑量給藥[5,13]。評價的116例病歷中，64例未按照藥品說明書起始劑量、調整劑量和給藥頻次用藥，其中透析患者和非透析患者給藥劑量不足分別占11.21%(13例)和18.10%(21例)；給藥頻次不合理占6.03%(7例)，如qd、bid、qod等；劑量調整存在隨意性，未根據(jù)動態(tài)復查Hb水平調整劑量，不合理占19.83%(23例)。建議醫(yī)生處方開具后，由審方藥師規(guī)范給藥劑量和給藥頻次，利用醫(yī)院合理用藥軟件(PharmAssist)對不符合說明書給藥劑量的醫(yī)囑給予紅燈預警提示，對于不符合說明書給藥頻次的醫(yī)囑給予黑燈攔截。對于超說明書用藥，未見國內外相關指南以及文獻報道，筆者所在團隊按照說明書推薦用法用量進行處方前置審核。因文獻時效性影響，后期如有超說明書循證證據(jù)，由使用臨床科室申請，藥學部審核，遞交醫(yī)院藥事管理與藥物治療學委員會備案通過后使用。

3.2 治療過程實驗室參數(shù)監(jiān)測 羅沙司他所致血壓異常、高鉀血癥以及轉氨酶異常等不良反應的發(fā)生率均>5%[14-15]。羅沙司他治療過程中Hb靶目標維持在110～130 g/L，Hb過高可能增加血栓栓塞、血管通路血栓形成的發(fā)生率[16]。起始治療Hb水平每2 周監(jiān)測1次，水平穩(wěn)定在靶目標范圍內每4 周測1次，若2 周內升高>20 g/L且Hb水平>90 g/L，劑量下降一個梯度。用藥前后對血壓、血鉀以及肝功能等進行常規(guī)監(jiān)測。116例病歷中，超過4周未進行Hb水平監(jiān)測占4.31%(5例)，4周內未監(jiān)測Hb水平降低給藥劑量占31.90%(37例)，未常規(guī)監(jiān)測血壓、血鉀以及肝功能占5.17%(6例)。建議將羅沙司他納入CKD腎性貧血臨床路徑管理，同時增加臨床隨訪頻率，臨床藥師建立羅沙司他用藥監(jiān)護工作表，掌握治療時間節(jié)點，配合和提醒臨床醫(yī)師進行相關實驗參數(shù)檢查和藥物劑量調整，進行全過程質量控制，預防不良反應的發(fā)生。本研究評價結果發(fā)現(xiàn)1例透析患兒使用羅沙司他治療腎性貧血，原因在于患兒對于EPO皮下注射的依從性差以及EPO的不良反應。目前，國內外尚無羅沙司他用于治療兒童腎性貧血的文獻報道，從安全性方面考慮藥物選擇不適宜。因此，對于特殊患者腎性貧血使用羅沙司他治療，治療期間實驗室參數(shù)以及不良反應監(jiān)護至關重要。

3.3 腎性貧血評估 目前已有多個對于CKD患者進行系統(tǒng)的貧血評估的臨床實踐指南[7-8]，但腎性貧血治療面對的問題依然嚴峻，如對腎性貧血系統(tǒng)性評估不充分，部分臨床醫(yī)師對CKD III期以上患者不經(jīng)系統(tǒng)貧血評估和診斷，直接應用ESAs治療；未進行常規(guī)的貧血篩查以及評估進一步加重貧血的危險因素；未評估鐵代謝的相關指標，缺乏對功能性和絕對鐵缺乏的鑒別，導致功能性鐵缺乏鐵劑使用量過大；只評估腎功能的狀況，忽略對血液系統(tǒng)等其他疾病的篩查。因此，只有規(guī)范、系統(tǒng)地檢查和評估，才能合理地使用藥物治療。116例病歷中，入院后未進行任何評估占7.76%，未進行動態(tài)定期評估占27.59%。建議臨床醫(yī)師建立CKD腎性貧血患者專檔管理，詳細詢問患者既往病史，通過入院檢查等相關貧血評估確定本次治療方案。

3.4 加權TOPSIS法與專家咨詢法 加權TOPSIS法已廣泛應用于醫(yī)療機構合理用藥評價，覆蓋抗菌藥物、腸外營養(yǎng)藥物、中藥注射劑等[17-19]。傳統(tǒng)的處方點評中，由于點評人員學歷、職稱以及培訓經(jīng)歷等不同，導致同一份病歷的點評出現(xiàn)不一致性。而加權TOPSIS法通過制定藥物合理性評價標準，對標準的各項指標進行評分并賦予權重，再通過數(shù)理統(tǒng)計分析方法構建評價模型。加權TOPSIS法既可以計算各項指標的不合理率，還能客觀準確地反映每份病歷藥物使用的合理情況。對于規(guī)范羅沙司他治療CKD腎性貧血具有一定的理論意義和應用價值。本研究采用Delphi專家咨詢調查法[20]，征詢全國范圍的知名專家，保證了藥物合理性評價標準的科學性和權威性。

綜上所述，通過加權TOPSIS法評價羅沙司他藥物合理性并發(fā)現(xiàn)該院羅沙司他使用存在不合理現(xiàn)象，醫(yī)院需在用法用量、治療過程實驗室參數(shù)監(jiān)測和腎性貧血評估等方面進一步規(guī)范。本研究尚存在一些不足之處：納入的病歷來自單一醫(yī)療機構，無法全面反映羅沙司他的使用情況，外推性弱；本標準建立方法基于文獻和專家意見，具有時效性，需要根據(jù)實際應用的反饋意見不斷完善和細化；患者合并基礎疾病、用藥情況復雜等干擾因素，無法準確收集患者的療效和不良反應相關情況。筆者未來可以進一步擴大樣本量，細化并完善評價指標，進一步規(guī)范藥物的合理使用。