吳勁東，吳少梅，植自勤

0 引言

侵襲性真菌感染是指侵襲深部組織、內(nèi)臟和全身的真菌感染。新生兒，尤其是早產(chǎn)兒因出生體重低、胎齡小、自身免疫力差，存在多種真菌感染的高危因素。研究表明，預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物可有效減少真菌感染和定植[1]，但目前如何規(guī)范應(yīng)用仍存在爭議。念珠菌感染是新生兒科侵襲性真菌感染的主要病原體，念珠菌種類繁多，有研究顯示，新生兒侵襲性念珠菌病病原體以白色念珠菌為主，其次為近平滑念珠菌和熱帶念珠菌，克柔念珠菌及光滑念珠菌對氟康唑的固有或潛在耐藥性亦不容忽視，但占比較小[2]。目前，我國尚未正式發(fā)布有關(guān)新生兒預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物指南，本研究統(tǒng)計(jì)分析了2017-2020年我院新生兒科患兒預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物情況，旨在為優(yōu)化新生兒科預(yù)防真菌感染的管理模式及臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源 選取2017-2020年于我院出生并預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物的新生兒。通過美康臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)V2.2查詢功能，以“抗真菌藥物”為關(guān)鍵詞，篩選出預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物的新生兒科病歷53例(預(yù)防用藥53例，預(yù)防后需治療4例，均納入統(tǒng)計(jì))。統(tǒng)計(jì)分析患兒胎齡、出生體重、身長、頭圍、預(yù)防用藥品種、劑量、頻次及療程等。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 53例預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物的新生兒均為早產(chǎn)兒，男28例，女25例，陰道分娩17例，剖宮產(chǎn)36例，出生胎齡(30.49±1.67)周，出生體重(1.46±0.29)kg，出生身長(39.88±2.66)cm，出生頭圍(27.84±1.72)cm，住院時間(40.89±15.8)d，胃腸外營養(yǎng)時間(32.32±11.33)d，廣譜抗菌藥物應(yīng)用時間(11.85±1.64)d，基本情況見表1。

表1 53例新生兒基本臨床資料

2.2 抗真菌藥物預(yù)防性應(yīng)用情況 預(yù)防用藥指征為早產(chǎn)兒、低出生體重、較長住院時間、長期胃腸外營養(yǎng)、長期使用廣譜抗菌藥物。預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物均為氟康唑，劑量3 mg/(kg·d)，q72h，預(yù)防用藥療程1～5周，所有患兒均未及時按照出生日齡動態(tài)調(diào)整給藥頻次。本研究中4例患兒在預(yù)防用藥基礎(chǔ)上出現(xiàn)了真菌感染，其中3例未明確病原體，1例為白色念珠菌血流感染，藥敏結(jié)果顯示其對氟康唑耐藥，對兩性霉素B敏感，臨床醫(yī)師結(jié)合藥敏結(jié)果，換用兩性霉素B治療，經(jīng)過3周抗真菌治療，患兒病情好轉(zhuǎn)出院。治療性應(yīng)用氟康唑的新生兒劑量為6～12 mg/(kg·d)，qd，療程2周。見表2。

表2 53例新生兒預(yù)防性和治療性應(yīng)用抗真菌藥物情況

2.3 肝功能和膽汁酸的變化情況 預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物的所有新生兒均未出現(xiàn)嘔吐、腹脹和腹瀉等不良反應(yīng)。預(yù)防用藥后第1、2周與用藥前相比，新生兒丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和膽汁酸水平均未見明顯異常，提示氟康唑在新生兒預(yù)防真菌感染的安全性高。見表3、表4。

表3 預(yù)防用藥第1周新生兒肝功能和膽汁酸變化情況

表4 預(yù)防用藥第2周新生兒肝功能和膽汁酸變化情況

2.4 干預(yù)前后真菌感染發(fā)生情況對比 干預(yù)前有4例在預(yù)防后出現(xiàn)真菌感染，規(guī)范使用氟康唑預(yù)防劑量、給藥頻次和療程，盡早實(shí)施腸內(nèi)營養(yǎng)，縮短腸外營養(yǎng)和抗菌藥物預(yù)防性使用時間后未發(fā)現(xiàn)真菌感染，見表5。

表5 干預(yù)前后真菌感染發(fā)生情況

3 討論

3.1 預(yù)防性抗真菌感染指征 目前，我國尚未正式出版有關(guān)新生兒預(yù)防性抗真菌感染的指南，侵襲性真菌感染臨床表現(xiàn)無特異性，易與遲發(fā)型細(xì)菌感染混淆。2021年NICE指南指出，若懷疑遲發(fā)型新生兒細(xì)菌感染，應(yīng)對接受抗菌藥物治療且出生體重<1 500 g或胎齡<30周的新生兒預(yù)防性口服抗真菌藥物[3]。有研究顯示，新生兒合并早產(chǎn)(胎齡<32周)、低出生體重(<1 500 g)、長時間胃腸外營養(yǎng)(>19 d)、長期使用廣譜抗菌藥物(≥7 d)、較長時間住院(>40 d)等獨(dú)立危險因素是應(yīng)用抗真菌藥物預(yù)防感染的指征[4-6]。綜上所述，本研究中53例新生兒均有預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物的指征。

3.2 預(yù)防用藥與治療用藥 新生兒侵襲性真菌感染的快速實(shí)驗(yàn)室診斷仍缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，G實(shí)驗(yàn)是其診斷的重要方法，血小板減少和高血糖也是主要特征。血液和無菌體腔液真菌培養(yǎng)陽性是診斷侵襲性真菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)[7]，但由于培養(yǎng)時間長、陽性率低，在新生兒侵襲性真菌感染的應(yīng)用中受到限制。因此，本研究結(jié)合血常規(guī)、標(biāo)本培養(yǎng)和G實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步區(qū)分預(yù)防與治療時機(jī)。

3.3 預(yù)防用藥品種、劑量和療程 如何規(guī)范預(yù)防性使用抗真菌藥物尚存爭議，但2021年NICE指南、2016年美國傳染病協(xié)會指南和2012年歐洲臨床微生物學(xué)傳染病協(xié)會均推薦對存在真菌感染高危因素的早產(chǎn)兒預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物，推薦藥物多為氟康唑。有研究表明，氟康唑可有效降低真菌定植和侵襲性真菌感染發(fā)生率，但應(yīng)考慮本地區(qū)侵襲性真菌感染的發(fā)病率、病死率及病原體的耐藥性，評估是否預(yù)防用藥[8]。國內(nèi)兩家三甲醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物能有效降低真菌感染的發(fā)病率，對病死率及病原體的耐藥性影響不明顯[9-10]。有研究顯示，對極低出生體重兒給予不同劑量氟康唑預(yù)防真菌感染，侵襲性真菌感染的發(fā)生率及病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，建議應(yīng)用3 mg/kg氟康唑預(yù)防念珠菌感染[11]。有研究顯示，早產(chǎn)兒氟康唑血藥濃度峰值在出生后1周升高，第2周開始下降，應(yīng)根據(jù)胎齡動態(tài)調(diào)整給藥頻次，生后前2周每3天給藥1次，出生后第3周起每天給藥1次[12]。2016年美國傳染病協(xié)會指南推薦應(yīng)用氟康唑每周2次，連續(xù)6周[13]，而2012年歐洲臨床微生物學(xué)傳染病協(xié)會只提出使用條件，并未明確使用療程[14]。王之羽等[15]建議，早產(chǎn)兒、低出生體重患兒出生后3 d內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用氟康唑，非早產(chǎn)兒、低出生體重患兒應(yīng)用廣譜抗菌藥物7 d以上可預(yù)防性使用氟康唑，預(yù)防用藥劑量為3 mg/kg；用藥頻率為第1周，q72h，之后q48h，用藥時長6周。有報道，經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌藥物療程不超過2周[16]。本調(diào)查結(jié)果顯示，我院53例新生兒預(yù)防性抗真菌藥物使用時長主要集中在前4周，有4例預(yù)防失敗，除1例出現(xiàn)耐藥菌外，其余并未出現(xiàn)耐藥，因此建議預(yù)防性抗真菌藥物使用時長不超過4周。綜上所述，既往研究的預(yù)防性抗真菌藥物品種和劑量與本研究結(jié)果一致，但在療程和給藥頻次上存在差異[9-11,13-16]。

3.4 我院抗真菌藥物應(yīng)用分析 有文獻(xiàn)報道，對于抗真菌感染治療，應(yīng)結(jié)合最低抑菌濃度(MIC)、血肌酐等，選擇不同治療劑量，氟康唑劑量在12 mg/(kg·d)可達(dá)到較好的治療效果，若MIC較高，可能需更高的初始治療劑量[17-18]。我院預(yù)防用藥失敗的4例抗真菌感染患兒中，2例初始治療劑量為6 mg/(kg·d)，2例為12 mg/(kg·d)，初始采用高劑量的患兒均治療成功，2例初始低劑量的患兒均治療失敗，1例換用更高劑量后好轉(zhuǎn)，1例改用兩性霉素B治療后好轉(zhuǎn)。綜上所述，對于真菌感染，建議經(jīng)驗(yàn)性氟康唑起始治療劑量為12 mg/(kg·d)，但本研究樣本量少，仍需進(jìn)一步探討。有研究提示，使用氟康唑會引起肝功能異常等不良反應(yīng)[19-20]，但本研究數(shù)據(jù)并未發(fā)現(xiàn)明顯肝損害。

3.5 新生兒抗真菌藥物管理模式 新生兒由于其特殊生理狀態(tài)，預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物的管理應(yīng)更為嚴(yán)格，建議我院新生兒科對合并早產(chǎn)、低出生體重、較長住院時間、長期胃腸外營養(yǎng)、長期使用廣譜抗菌藥物等任意2個高危因素患兒，考慮經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防抗真菌治療，建議氟康唑預(yù)防劑量3 mg/kg，并根據(jù)胎齡動態(tài)調(diào)整給藥頻次，出生后前2周每3天給藥1次，出生后第3周起每天給藥1次，療程不超過4周。同時盡早腸內(nèi)營養(yǎng)，縮短腸外營養(yǎng)和抗菌藥物預(yù)防性使用時間。對于抗真菌治療，建議經(jīng)驗(yàn)性氟康唑初始劑量為12 mg/(kg·d)，一般情況下在培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后繼續(xù)使用療程不超過2周，必要時應(yīng)結(jié)合血常規(guī)、標(biāo)本培養(yǎng)、G實(shí)驗(yàn)等結(jié)果決定是否停用或換用抗真菌藥物。用藥過程中需密切關(guān)注患兒轉(zhuǎn)氨酶和膽汁酸水平的變化情況。

新生兒侵襲性真菌感染是新生兒科面臨的重大挑戰(zhàn)，如何降低其發(fā)病率、病死率及耐藥率仍是臨床十分關(guān)注的問題，合理預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應(yīng)對有高危因素的新生兒采取積極的預(yù)防措施以降低新生兒真菌感染的風(fēng)險。