楊 劍，朱君飛，牟冰瑤

0 引言

哮喘是一種呼吸內(nèi)科常見疾病，目前我國20歲及以上人群的哮喘患病率為4.2%，其中5%～10%為重度哮喘，其醫(yī)療資源的需求及醫(yī)療費(fèi)用比輕中度哮喘高得多[1-2]。奧馬珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，亦是治療中重度哮喘的首個(gè)靶向藥物[3]。奧馬珠單抗可與游離IgE結(jié)合，使機(jī)體炎癥細(xì)胞IgE高親和力受體(FcεRI)及低親和力受體(CD23)信號(hào)通路受阻，進(jìn)而改善Th2型炎癥免疫反應(yīng)[4]。奧馬珠單抗有助于改善哮喘癥狀、減少糖皮質(zhì)激素的使用、提高生活質(zhì)量，在重度哮喘中具有較好的應(yīng)用前景[5]。但既往臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，并非所有重度哮喘患者對奧馬珠單抗都有反應(yīng)，治療失敗的原因仍未明確。因此，本研究分析采用奧馬珠單抗治療無效的患者特征，旨在為重度哮喘的臨床治療工作提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選擇2018年3月-2021年2月臺(tái)州市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科接受奧馬珠單抗治療的重度哮喘患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②哮喘病情嚴(yán)重程度分級(jí)為4級(jí)(即重度持續(xù))，需采用第4級(jí)或第5級(jí)治療方案[1]；③點(diǎn)刺試驗(yàn)或驗(yàn)血提示常年性過敏原呈陽性≥1種；④經(jīng)臨床醫(yī)生評(píng)估符合生物治療指征；⑤奧馬珠單抗治療持續(xù)時(shí)間≥16周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究期間參與新藥研究者；②特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥；③獲得性或先天性免疫缺陷；④合并惡性腫瘤者。共入選118例患者，男35例，女83例；年齡39～68歲，平均(50.23±9.79)歲；體重指數(shù)19.17～25.79 kg/m2，平均(22.54±3.82)kg/m2；吸煙情況：從不吸煙86例，既往吸煙30例，目前吸煙2例。

1.2 方法

1.2.1 奧馬珠單抗治療方案 以治療前基線測定的體重及血清IgE為參考，為患者制定個(gè)體化的奧馬珠單抗用藥方案。用藥劑量為150～600 mg/次，用藥方法均為皮下注射，每隔2周或4周再次給藥；初次給藥后要求患者留院觀察2 h及以上，后續(xù)再次給藥則最少觀察30 min。持續(xù)使用奧馬珠單抗治療16周以上后，結(jié)合患者病情改善情況決定是否繼續(xù)用藥。

1.2.2 奧馬珠單抗治療效果評(píng)估 持續(xù)治療16周后，采用全球治療有效性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(Global evaluation of treatment effectiveness，GETE)判斷患者是否為奧馬珠單抗治療失敗；該量表包含癥狀嚴(yán)重程度、藥物使用及肺活量等方面，最終將哮喘的治療有效性分為極好(哮喘完全控制)、好(哮喘顯著改善)、中等(有控制的改善)、差(無顯著變化)以及惡化[6]。將奧馬珠單抗治療有效組定義為癥狀控制極好、好的患者，治療無效組定義為中等、差以及惡化的患者。

1.2.3 資料收集 從病歷系統(tǒng)中收集并記錄入選患者的年齡、性別、體重指數(shù)、合并癥、奧馬珠單抗治療持續(xù)時(shí)間、吸煙狀況、基線IgE水平、基線嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、基線呼出氣一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)、糖皮質(zhì)激素使用情況等。耳鼻喉科合并癥包含嗜酸性粒細(xì)胞型慢性鼻-鼻竇炎(Eosinophilic chronic rhinosinusitis，ECRS)和嗜酸粒細(xì)胞性中耳炎(Eosinophilic otitis media，EOM)，均由耳鼻喉?？漆t(yī)生確診。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者的臨床特征，評(píng)估與奧馬珠單抗治療失敗相關(guān)的因素，并分析停用奧馬珠單抗后接受替代治療患者的臨床結(jié)局。

2 結(jié)果

2.1 患者奧馬珠單抗治療情況 118例重度哮喘患者中，使用第4級(jí)治療方案者50例，第5級(jí)治療方案者68例。奧馬珠單抗持續(xù)治療中位時(shí)間為52周(19～82周)，開始奧馬珠單抗治療時(shí)同時(shí)口服糖皮質(zhì)激素者97例，占比82.20%(97/118)；持續(xù)治療16周后，46例經(jīng)GETE療效評(píng)估(38.98%)為極好，33例(27.97%)為好，20例(51.28%)為中等，15例(38.46%)為差，4例(10.26%)為惡化。

2.2 兩組患者臨床特征比較 兩組患者奧馬珠單抗治療時(shí)間、使用糖皮質(zhì)激素、合并ECRS以及合并EOM情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 奧馬珠單抗治療有效組和無效組臨床特征比較

2.3 奧馬珠單抗治療失敗的相關(guān)因素多因素分析 除奧馬珠單抗治療時(shí)間外(本研究遵循指南于持續(xù)治療16周后評(píng)估，該因素在本研究中無實(shí)際臨床意義)，將奧馬珠單抗治療有效組和無效組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入Logistic回歸模型，發(fā)現(xiàn)合并ECRS以及合并EOM均為奧馬珠單抗治療失敗的獨(dú)立影響因素。見表2。

表2 奧馬珠單抗治療失敗的相關(guān)因素多因素分析

2.4 奧馬珠單抗治療無效組再次治療情況 39例治療無效的患者中，有15例(38.46%)在治療無效后接受了其他生物類藥物(美泊利單抗、貝那利珠單抗、杜匹魯單抗)或支氣管熱成形術(shù)治療，其他患者再次治療資料缺失。15例再次治療患者中，接受美泊利單抗和貝那利珠單抗治療者的哮喘病情及嗜酸性粒細(xì)胞合并癥癥狀均得到有效改善，2例美泊利單抗治療后給予杜匹魯單抗者的哮喘病情及嗜酸性粒細(xì)胞合并癥均得到有效改善，具體見表3。

表3 奧馬珠單抗治療無效后再次治療的15例患者具體情況

3 討論

自奧馬珠單抗在中國上市以來，為中重度哮喘患者帶來了福音[7]。但該藥在國內(nèi)應(yīng)用時(shí)間短，臨床經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)數(shù)據(jù)仍十分缺乏[3]。本研究發(fā)現(xiàn)33.05%的重度哮喘患者使用奧馬珠單抗治療后無法有效控制病情，與國外Humbert等[8]發(fā)表的一項(xiàng)大型研究結(jié)果類似，提示既往使用奧馬珠單抗治療無效的重度哮喘患者占比較高，臨床中需引起足夠重視，并及時(shí)分析治療失敗的患者特征，為今后治療提供指導(dǎo)。

目前，國內(nèi)關(guān)于重癥哮喘使用奧馬珠單抗治療失敗的相關(guān)因素研究仍然少見。國外已有多項(xiàng)研究分析了奧馬珠單抗治療重度哮喘效果的預(yù)測因素，但存在一定爭議。Campo等[9]研究表明，基線時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、FeNO、白介素(IL)-12水平增高的重癥哮喘患者，使用奧馬珠單抗治療的應(yīng)答率更高，治療后哮喘發(fā)作頻率顯著降低。而其他學(xué)者則發(fā)現(xiàn)，重度哮喘血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、合并鼻息肉等會(huì)導(dǎo)致病情控制不佳，從而降低奧馬珠單抗的治療反應(yīng)[10-11]。本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)，耳鼻喉科的嗜酸性粒細(xì)胞合并癥(ECRS、EOM)與奧馬珠單抗治療失敗有關(guān)。雖然奧馬珠單抗能部分改善Th2型嗜酸性粒細(xì)胞炎癥，但可能無法完全對上呼吸道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥形成抑制，導(dǎo)致無法有效控制病情，進(jìn)而導(dǎo)致奧馬珠單抗治療失敗。有研究也證實(shí)，奧馬珠單抗治療后，血嗜酸性粒細(xì)胞較高與哮喘控制不佳和肺功能受損有關(guān)[12]。盡管本研究沒有在奧馬珠單抗治療后評(píng)估所有患者血液中的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，但嗜酸性粒細(xì)胞合并癥(特別是ECRS)有可能導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞增多持續(xù)存在，導(dǎo)致患者對奧馬珠單抗的治療反應(yīng)不佳[13]。另外，ECRS和EOM導(dǎo)致的血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和FeNO水平增高雖然不是本研究的預(yù)測因素，但這些參數(shù)有可能受到現(xiàn)有治療方法的影響(如本研究有82.20%患者在奧馬珠單抗治療開始時(shí)定期使用了糖皮質(zhì)激素)，可能低估了治療有效組和治療無效組相關(guān)指標(biāo)的差異。

針對重度哮喘奧馬珠單抗治療無效后再次治療方面，本研究大多數(shù)合并ECRS以及EOM的患者通過使用美泊利珠單抗或貝那利珠單抗治療后均顯示有效。Chapman等[14]針對奧馬珠單抗治療未控制的重度嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者，采用美泊利單抗替代治療后，也發(fā)現(xiàn)病情獲得了有效控制，表明嗜酸性粒細(xì)胞靶向治療對伴有嗜酸性粒細(xì)胞合并癥的重度哮喘有效，而且上呼吸道炎癥的充分治療可能有助于改善下呼吸道炎癥[4]。杜匹魯單抗是一種抗IL-4Rα人源化單克隆抗體，已有多項(xiàng)研究表明，其可有效阻止IL-4和IL-13的結(jié)合，對治療嚴(yán)重慢性鼻竇炎伴鼻息肉的效果顯著[15-16]。因此，可考慮將其作為治療嗜酸性粒細(xì)胞合并癥的重度哮喘患者的候選藥物，但該藥國內(nèi)臨床研究尚未廣泛開展，有效性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，合并ECRS、EOM可能會(huì)導(dǎo)致重度哮喘患者使用奧馬珠單抗治療無法有效控制病情，建議此類患者考慮采用抗白介素(IL)-5抗體或抗IL-5Rα抗體治療。