朱宗仁，宋闿迪，湯寶林*

0 引言

特發(fā)性血小板減少性紫癜(Idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一種血液系統(tǒng)疾病，在多種高危因素的影響下，血小板的破壞增多及生成減少，直接導致人體凝血能力的降低，輕者皮膚黏膜、牙齦出血，重者可見臟器出血或顱內(nèi)出血，危及生命[1]。臨床上接近90%的ITP患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素或免疫球蛋白治療后血小板恢復正常，可以參與社會生活和學習。然而仍有10%的ITP患者血小板保持低水平，一旦停藥后持續(xù)降低，稱為難治性ITP[2]。目前關(guān)于難治性ITP尚缺乏有效的治療手段，臨床一般采取免疫抑制劑進行治療，但療效不甚理想。近年來，重組人血小板生成素成為ITP重要的一線輔助或二線治療藥物。當激素治療或脾切除治療無效時，可以使用重組人血小板生成素治療，以進一步提高血小板水平[3]。為進一步明確重組人血小板生成素對難治性ITP的效果及作用機制，進行本臨床研究，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料 按照納排標準選取2017年1月至2021年1月天長市人民醫(yī)院收治的難治性ITP患者。納入標準：①符合《血液病診斷及療效標準》第2版中“血小板減少性紫癜”診斷標準[4]；②經(jīng)糖皮質(zhì)激素(使用潑尼松或地塞米松≥8周)治療后，連續(xù)間隔1周2次測定PLT<50×109/L，伴有不同程度出血；③告知患者及家屬治療內(nèi)容，并簽字同意；④患者意識清楚，表達自如，可以配合。排除標準：①有其他血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、肝硬化腹水、急性心腦血管疾病、惡病質(zhì)；②有嚴重的顱內(nèi)出血、顱腦外傷或處于昏迷、休克期；③由于老年性癡呆、卒中后遺癥、帕金森等無法正常配合；④過敏體質(zhì)，對于試驗藥物存在用藥禁忌。共納入患者60例，完成治療和隨訪，無一例缺失病例。本研究符合醫(yī)學倫理的標準(倫理批準號：2017PS286J)。男34例，女26例，年齡21～49歲，病程2～9年，按1∶1隨機原則分2組，各30例，對照組和觀察組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 對照組采用環(huán)孢素軟膠囊(華北制藥股份有限公司，國藥準字H10960009，規(guī)格25 mg/粒)3～5 mg/kg口服，每日1次。在此基礎(chǔ)上，觀察組采用重組人血小板生成素注射液(沈陽三生制藥股份有限公司，國藥準字S20050048，規(guī)格15 000 U/ml)300 U/kg皮下注射，每日1次，持續(xù)2周，若連續(xù)2次測定PLT>50×109/L，可隔1天給藥，每周測定PLT，適量調(diào)整間隔時間，當PLT>100×109/L可停藥。持續(xù)治療3個月。

1.3 評價指標

1.3.1 臨床療效[4]記錄患者出血癥狀，測定PLT計數(shù)，分為4個等級。完全控制：患者無出血癥狀及其他不適，PLT≥100×109/L；基本控制：患者無出血癥狀及其他不適，PLT≥70×109/L或比基礎(chǔ)血小板計數(shù)上升>3倍；有效：患者輕微出血癥狀，PLT≥50×109/L，或比基礎(chǔ)血小板計數(shù)上升>2倍；無效：患者仍有出血癥狀，PLT<50×109/L。

1.3.2 血小板參數(shù) 空腹采血，應用全自動血液分析儀測定血小板參數(shù)，包括血小板計數(shù)(PLT)、血小板體積分布寬度(PDW)、血小板比容(PCT)、血小板平均體積(MPV)等。

1.3.3 血清炎癥因子 空腹采血，按照實驗室常規(guī)處理，貝克爾曼離心機分離上層血清及血漿，應用酶聯(lián)免疫檢測方法測定血清白介素-2(IL-2)和血清白介素-4(IL-4)水平，計算IL-2/IL-4。

1.3.4 不良反應 記錄患者的不良反應狀況，包括腹瀉、惡心嘔吐、皮疹、發(fā)熱、肝酶升高等。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料比較采用t檢驗，如不符合可進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，方差仍然不齊者采用秩和檢驗；計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血小板參數(shù)比較 與治療前比較，兩組治療后PLT、PCT均升高，PDW、MPV均降低，且觀察組治療后PLT、PCT高于對照組，PDW、MPV低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血小板參數(shù)比較

2.2 兩組患者血清炎癥因子及Th1/Th2比較 與治療前比較，兩組患者治療后血清IL-2、IL-2/IL-4均降低，血清IL-4升高，且觀察組治療后血清IL-2、IL-2/IL-4低于對照組，血清IL-4高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清IL-2、IL-4及IL-2/IL-4比較

2.3 兩組患者不良反應情況比較 對照組腹瀉3例，皮疹1例，發(fā)熱1例，轉(zhuǎn)氨酶升高1例，總不良反應率為20.00%(6/30)；觀察組腹瀉2例，惡心嘔吐2例，皮疹1例，轉(zhuǎn)氨酶升高2例，總不良反應率為23.33%(7/30)。兩組患者總不良反應率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.098，P>0.05)。

3 討論

隨著我國醫(yī)學技術(shù)及檢測項目的不斷發(fā)展，ITP的檢出率不斷升高，臨床以皮膚黏膜出血為主，嚴重者可見內(nèi)臟或顱內(nèi)出血，患者死亡率高，已成為急需解決的醫(yī)學難題[5]。血小板破壞增加及生成減少是ITP發(fā)生及發(fā)展的重要因素，也是臨床治療不可缺少的作用靶點[6]。盡管糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等一線治療藥物不斷應用，仍有一部分ITP患者血小板降低，出現(xiàn)多種出血現(xiàn)象。關(guān)于難治性ITP的治療方案較多，包括大劑量激素沖擊、免疫抑制劑、聯(lián)合化療、單克隆抗體、干細胞移植、脾切除等，各種治療方案均有優(yōu)缺點[7-10]。其中干細胞移植和脾切除術(shù)的難度高，一般患者接受度較低；大劑量激素沖擊和聯(lián)合化療的不良反應較多，甚至弊大于利；單克隆抗體的應用研究仍處于不斷研發(fā)階段，尚需要臨床證據(jù)支持；免疫抑制劑的療效有限，難以滿足難治性ITP患者的治療需求。對于難治性ITP患者來說，需要尋找一種更切實有效且安全的治療方案。

血小板生成素是人體的一種細胞因子，與血小板生成調(diào)節(jié)有關(guān)，可作用于巨核細胞的各個階段，起到促進血小板生成的作用[11]。研究發(fā)現(xiàn)，ITP患者血小板生成素含量減少，推測與血小板計數(shù)減少呈相關(guān)性[12]。因此，通過補充外源性血小板生成素對于ITP有一定治療作用。重組人血小板生成素是利用基因重組技術(shù)提純而來，與內(nèi)源性血小板生成素有類似的促血小板藥理作用，在化療后血小板減少、再生障礙性貧血、血小板減少性紫癜等疾病上應用廣泛[13-14]。重組人血小板生成素可使骨髓巨核細胞分裂、增殖，釋放更多的血小板入血，從而提高血小板含量，可以很好地改善出血癥狀。近年來關(guān)于重組人血小板生成素的應用范圍逐漸擴大，與其他治療方案比較，重組人血小板生成素具有療效確切、使用方便及安全性高的特點，具有很好的治療前景[15]?？追蚕嫉萚16]的循證研究證實，重組人血小板生成素對難治性ITP患者的療效顯著，不良反應少。本研究將重組人血小板生成素應用于難治性ITP，結(jié)果顯示，觀察組有效率高于對照組，且血小板各項指標如PLT、PDW、PCT、MPV有改善，優(yōu)于對照組，證實了重組人血小板生成素對難治性ITP患者的治療效果。

近年來隨著ITP病變機制的研究深入，有學者認為，難治性ITP的發(fā)生與T 細胞的異常表達有關(guān)，輔助T細胞包括Th1和Th2兩個亞群，二者之間存在一種動態(tài)平衡[17]。IL-2由Th1 細胞分泌，IL-4由Th2細胞分泌，參與機體許多的免疫應答，其水平異常可引發(fā)某些自身免疫疾病。羅洪強等[18]對96例初發(fā)ITP的患者進行分析，發(fā)現(xiàn)血Th1/Th2 細胞存在平衡偏移現(xiàn)象，表現(xiàn)為IL-2高表達和IL-4低表達。趙艷紅等[19]進一步分析ITP激素抵抗與Th1/Th2表達的相關(guān)性，認為ITP患者以Th1細胞因子為主。因此可以看出，通過改善Th1/Th2平衡紊亂，恢復正常的T 細胞表達，可以進一步提高難治性ITP患者的臨床療效。羅洪強等[20]發(fā)現(xiàn)，重組人血小板生成素可以改善難治性ITP患者外周血IL-2、IL-4水平，從而提高治療效果。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)重組人血小板生成素治療后，血清IL-2、IL-2/IL-4均降低，血清IL-4升高，且改善效果優(yōu)于對照組，證實了重組人血小板生成素對難治性ITP患者的療效確切，與糾正Th1/Th2失衡有關(guān)。

綜上，重組人血小板生成素對難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜患者的療效確切，能改善血小板參數(shù)，與糾正Th1/Th2失衡有關(guān)。由于本次研究的樣本數(shù)較少，確切效果仍需要進一步探索。