崔雯瑄，焦文靜，趙 薇，杜彥艷，田 國，張金艷，馬 鳴，

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北石家莊 050011；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院病案室，河北 石家莊 050011)

食管癌是世界范圍內(nèi)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率居惡性腫瘤第7位、死亡率居第6位、總體5年生存率不足20%。我國是食管癌高發(fā)區(qū)，食管癌患者中大部分病理類型為食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)，其發(fā)病率和死亡率均遠(yuǎn)高于世界平均水平，防控形勢較為嚴(yán)峻[1-2]。

ESCC 診斷方法主要有胃鏡檢查、組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢測(如腫瘤標(biāo)記物檢測)等，其中組織病理學(xué)檢查是ESCC 診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。由于實(shí)驗(yàn)室檢測具有方便快捷等優(yōu)點(diǎn)，近年來，其在ESCC 篩查診斷和臨床進(jìn)展評估方面發(fā)揮越來越重要的作用。有報(bào)道顯示，機(jī)體各項(xiàng)炎癥相關(guān)指標(biāo)在多種惡性腫瘤的臨床進(jìn)展評估中具有一定意義。同時，血清腫瘤標(biāo)記物檢測和凝血功能檢測也是評估ESCC 患者臨床進(jìn)展的重要指標(biāo)[3-4]?；诖?，本文分析了河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院66 例ESCC 患者的臨床各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)患者纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、纖維蛋白原與白蛋白比值(fibrinogen to albumin ratio，F(xiàn)AR)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)和鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous-cell carcinoma antigen，SCC-Ag)聯(lián)合檢測在ESCC診斷和臨床進(jìn)展評估中具有較高的價值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2018年4月—2021年10月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院收治的66例ESCC 患者為研究對象。其中男性43名，女性23 名，中位年齡63 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胃鏡、胸腹部CT和組織病理學(xué)檢測等結(jié)果符合ESCC診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者首次就診，未接受介入手術(shù)、生物治療及放化療等干預(yù)措施；③臨床及病理資料完整者；④無其他影響血液檢查結(jié)果的疾病?；颊吲R床(或病理)TNM 分期參考2017 年國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會TNM 分期(第八版)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理分型為食管腺癌、鱗腺癌患者；②合并其他器官惡性腫瘤者；③臨床及病理資料不完整者。對照組來自河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院就診的無良惡性腫瘤、心血管疾病等影響血液檢測指標(biāo)的相對健康志愿者，隨機(jī)選取30名，其中男性17 名，女性13 名，中位年齡59 歲。兩組觀察對象性別及年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：2021KS037)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)及臨床病理數(shù)據(jù)收集

ESCC 組患者于清晨空腹采血，進(jìn)行血常規(guī)、凝血功能、生化及血清腫瘤標(biāo)記物等檢測，包括FIB、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶原時間(activated partial prothrombin time，APTT)、抗凝血酶-III(antithrombin，AT-III)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil，NE)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(lymphocyte，LY)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(monocyte，MO)、血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)、前白蛋白(prealbumin，PAB)、白蛋白(albumin，ALB)、CEA 和SCC-Ag。對照組只進(jìn)行血常規(guī)、凝血功能和生化檢測。計(jì)算纖維蛋白原與前白蛋白比值(ratio of fibrinogen to prealbumin，F(xiàn)PR)、FAR、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(ratio of neutrophil to lymphocyte，NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(ratio of platelet to lymphocyte，PLR)及全身炎癥反應(yīng)指數(shù)(systemic inflammatory response index，SIRI)。SIRI 計(jì)算公式為：

各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果正常值參考區(qū)間均按照該項(xiàng)目衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或檢測試劑盒說明書。同時，通過河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集ESCC 患者初診時年齡、性別、腫瘤最大直徑和臨床(或病理)TNM分期等資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，采用中位數(shù)(M)[四分位數(shù)間距(P25-P75)]表示，兩組觀察指標(biāo)比較采用兩獨(dú)立樣本W(wǎng)ilcoxon 秩和檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC) 分 析FIB、FAR、FPR、NLR、PLR、CEA 和SCC-Ag 對ESCC 臨床進(jìn)展的預(yù)測能力。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ESCC組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常檢出率及與對照組各項(xiàng)指標(biāo)的比較

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ESCC 患者各項(xiàng)檢測指標(biāo)均存在一定異常比率(見表1)。ESCC 組FIB、FPR、FAR、NLR、PLR的中位值均明顯高于對照組，LY、PAB水平中位值均低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組PT、APTT、AT-III、ALB、NE、MO、PLT 和SIRI中位值無明顯差異(P>0.05)。見表2～表4。

表1 ESCC組實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)異常率(n=66)

表2 ESCC組與對照組凝血、生化指標(biāo)水平的比較[中位數(shù)(四分位數(shù)間距)]

表3 ESCC組與對照組血常規(guī)指標(biāo)水平的比較[中位數(shù)(四分位數(shù)間距)]

表4 ESCC組與對照組炎性指標(biāo)水平的比較[中位數(shù)(四分位數(shù)間距)]

2.2 分析各實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)對ESCC 臨床進(jìn)展的預(yù)測價值

分析ESCC 組不同TNM 分期的FIB、FPR、FAR、NLR、PLR、CEA和SCC-Ag水平差異，并繪制的ROC曲線，分析其對ESCC 臨床進(jìn)展的預(yù)測價值(圖1A)。TNM 分期為III～I(xiàn)V 期的FIB、FAR、CEA 和SCC-Ag 水平明顯高于I～I(xiàn)I 期(P<0.05)。見表5。ROC 曲線下面積比較顯示，F(xiàn)IB、FAR、CEA 和SCC-Ag 對ESCC 的臨床進(jìn)展具有預(yù)測價值，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中SCC-Ag 的ROC 曲線下面積最大(AUC=0.663)，提示ESCC 的敏感度為58.3%，特異度為76.7%，cut off值為1.575 ng/mL，該指標(biāo)對ESCC臨床進(jìn)展的預(yù)測比其他指標(biāo)更為準(zhǔn)確。但FIB、FAR、CEA和SCC-Ag聯(lián)合檢測對ESCC的臨床進(jìn)展的預(yù)測效能更高(AUC=0.732，敏感度為72.2%，特異度為63.3%，cut off值為0.482)，見圖1B和表6。

表6 各檢測指標(biāo)的ROC曲線下面積、95%CI、敏感度、特異度和cut off值

圖1 ESCC患者各檢測指標(biāo)的ROC曲線分析和各指標(biāo)聯(lián)合檢測的ROC曲線分析

2.3 FIB、FAR、CEA和SCC-Ag與ESCC患者臨床病理學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性分析

以ROC曲線分析得到的cut off值為界值將不同水平FIB、FAR、CEA 和SCC-Ag 的ESCC 組患者分為高值組和低值組，χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)IB、FAR、SCCAg 高值組患者N 分期和TNM 分期均明顯高于低值組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；FAR 高值組患者的腫瘤最大徑和T 分期也明顯高于低值組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CEA 高值組患者TNM 分期明顯高于低值組，且男性多于女性，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表7～表10。

表7 FIB與ESCC組患者臨床病理特征的相關(guān)性分析

表8 FAR與ESCC組患者臨床病理特征的相關(guān)性分析

表9 CEA與ESCC組患者臨床病理特征的相關(guān)性分析

表10 SCC-Ag與ESCC組患者臨床病理特征的相關(guān)性分析

3 討論

本研究回顧性分析了近3年ESCC患者初診時臨床病理學(xué)特征及實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)血漿FIB、FPR、FAR、NLR 和PLR 水平較相對健康人群明顯增高；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和前白蛋白含量明顯降低。ROC曲線分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)ESCC患者血漿或血清中FIB、FAR、CEA和SCC-Ag水平與ESCC臨床進(jìn)展有一定的相關(guān)性。

惡性腫瘤患者血液往往呈高凝狀態(tài)[5]。在惡性腫瘤患者體內(nèi)，腫瘤細(xì)胞本身具有促凝血特性，其進(jìn)入血液后，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌大量組織因子(TF)，啟動外源性凝血途徑，使血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。并且通過激活相關(guān)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤及腫瘤血管的形成，參與腫瘤免疫逃逸，利于腫瘤的生長和擴(kuò)散[6-7]。

本研究發(fā)現(xiàn)ESCC患者血漿FIB水平明顯高于相對健康人群，提示大部分ESCC 患者機(jī)體可能處于相對高凝狀態(tài)。同時，患者血漿FIB 升高，更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者TNM分期也往往更晚，說明血漿FIB水平的明顯增高可能是患者臨床進(jìn)展的提示性指標(biāo)之一。張學(xué)振等[8-9]研究發(fā)現(xiàn)，食管癌患者FIB 水平會上調(diào)，臨床分期為III～I(xiàn)V 期的患者其FIB 水平明顯高于I～I(xiàn)I 期者。Wakatsuki 等[10]指出，F(xiàn)IB 高水平ESCC 患者往往比FIB 正常水平患者總生存期更短。因此，血漿高水平FIB 可能是ESCC 患者預(yù)后不良的提示性指標(biāo)。還有研究[11]表明，F(xiàn)IB可結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子，利于腫瘤組織血管形成，參與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，故FIB水平增高患者更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。與本研究的結(jié)果一致。

本研究將FIB 水平與白蛋白和前白蛋白水平相結(jié)合，克服了單一指標(biāo)的局限性，組成新的指標(biāo)FAR和FPR。與FIB 相比，F(xiàn)AR 和FPR 不僅可以反映機(jī)體的凝血功能，還可以反映機(jī)體營養(yǎng)狀況和炎癥反應(yīng)[12]。研究結(jié)果顯示，ESCC 患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和前白蛋白水平比相對健康人群明顯下降。由于惡性腫瘤過度增殖，消耗機(jī)體大量營養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良[13]。惡性腫瘤破壞性生長引起機(jī)體炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量降低，機(jī)體對腫瘤的免疫功能降低[14]。因此，ESCC患者普遍營養(yǎng)狀況不佳，免疫功能減弱，促使腫瘤細(xì)胞的增殖和發(fā)展加速，對ESCC 患者的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響[15]。

本研究結(jié)果顯示，ESCC 組患者血漿FAR 水平明顯高于對照組，并且ESCC 患者血漿FAR 水平與患者的腫瘤大小、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期具有一定的相關(guān)性。提示ESCC 患者凝血功能、營養(yǎng)狀況和免疫功能可能與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)。Tan等[16]招募1 135名ESCC患者，發(fā)現(xiàn)FAR水平與腫瘤長度、T分期、N分期顯著相關(guān)，高水平FAR 患者5 年生存率比低水平FAR 患者顯著下降。進(jìn)一步驗(yàn)證了我們的假設(shè)。此外，多項(xiàng)研究也證實(shí)FAR 水平與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[17]、肝細(xì)胞癌[18-19]和膽囊癌[20]的臨床進(jìn)展顯著相關(guān)，且對腫瘤預(yù)后評估有一定的臨床價值。因此，監(jiān)測血漿FAR水平在評估多種腫瘤進(jìn)展中有重要的作用。

腫瘤標(biāo)記物是指由惡性腫瘤細(xì)胞分泌或由機(jī)體對腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生(或)升高的一類物質(zhì)。可用于監(jiān)測腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后情況。用于檢測ESCC 的血清腫瘤標(biāo)記物主要有CEA 和SCC-Ag。CEA 主要存在于未分化成熟的胚胎組織中，是一種廣譜的血清腫瘤標(biāo)記物；SCC-Ag 是鱗狀上皮細(xì)胞異常凋亡分解的一種糖蛋白，可反映鱗狀上皮細(xì)胞異常增殖和分化的情況[21]。本研究檢測ESCC患者血清CEA和SCC-Ag水平與其病理學(xué)特征的相關(guān)性。結(jié)果顯示，血清CEA和SCC-Ag 水平高低能較好地體現(xiàn)ESCC 腫瘤發(fā)展進(jìn)程，但ESCC組患者中血清CEA和SCC-Ag水平異常檢出率較低。因此，只通過檢測血清CEA 和SCC-Ag 水平對ESCC 的檢出及監(jiān)測腫瘤進(jìn)展具有一定難度。并且ROC 曲線顯示，F(xiàn)IB、FAR 和血清腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測比血清腫瘤標(biāo)記物單獨(dú)檢測敏感度更高，對ESCC診斷效能也相對更好。四者聯(lián)合檢測更有利于對ESCC的檢出及臨床進(jìn)展的監(jiān)測。

綜上所述，F(xiàn)IB、FAR 和血清腫瘤標(biāo)記物與ESCC診斷和腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)，對于提示ESCC 患者臨床進(jìn)展程度有較大意義。且FIB、FAR 和血清腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合比血清腫瘤標(biāo)記物單獨(dú)檢出和監(jiān)測ESCC 臨床進(jìn)展的價值更高，檢測更簡便，值得臨床推廣使用。

另本研究的局限性在于所選取的臨床病例為近3年就診患者，未能全面評估上述指標(biāo)在預(yù)測患者5 年生存期中的意義，在后續(xù)研究中，我們將擴(kuò)大樣本量，繼續(xù)對患者進(jìn)行隨訪以探討FIB、FAR 和血清腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測在預(yù)測ESCC患者預(yù)后中的意義。