王 楠，李巖峰*，閆宇青，李聞新

0 引言

應(yīng)激性潰瘍(Stress ulcer，SU)是指機(jī)體在各類(lèi)嚴(yán)重創(chuàng)傷、危重疾病等應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生的急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍等病變，嚴(yán)重者可發(fā)生消化道出血，可使原有疾病加重及惡化，增加病死率[1]。研究顯示，SU并發(fā)出血的發(fā)生率為8%，病死率則高達(dá)50%～80%，為ICU患者常見(jiàn)死因之一[2]。我國(guó)一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，SU已是我國(guó)上消化道出血的第二常見(jiàn)原因[3]。SU起病隱匿、病死率高，早期預(yù)防SU是救治危重患者的重要環(huán)節(jié)。一些研究已經(jīng)證實(shí)，與使用安慰劑或無(wú)預(yù)防措施相比，使用質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitors，PPIs)或H2受體拮抗劑(H2receptor antagonist，H2RA)能有效降低應(yīng)激性潰瘍出血(Stress ulcer bleeding，SUB)的發(fā)生率[4-5]。目前對(duì)于SU的預(yù)防獲益與風(fēng)險(xiǎn)仍存在一定爭(zhēng)議，部分研究認(rèn)為，常規(guī)預(yù)防SU不能降低SUB的發(fā)生率，甚至增加院內(nèi)獲得性肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6-7]，而B(niǎo)arkun[8]和Alhazzani[9]則認(rèn)為，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PPIs增加院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率的證據(jù)。

我國(guó)應(yīng)激性潰瘍防治專(zhuān)家建議(2018版)介紹臨床常用預(yù)防SU的藥物包括PPIs、H2RA、胃黏膜保護(hù)劑、抗酸藥，近期研究認(rèn)為，PPIs是預(yù)防SU的首選藥物[1,10]。目前常用的PPIs主要包括泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑等。已有大量研究證實(shí)泮托拉唑和奧美拉唑在各類(lèi)疾病中預(yù)防SU的有效性和安全性[11-14]，尚無(wú)蘭索拉唑預(yù)防SU的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，現(xiàn)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized controlled trial，RCT)樣本量小，所得結(jié)論不一致且參考價(jià)值較低。因此，本研究采用Meta分析方法對(duì)蘭索拉唑預(yù)防SU的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥提供循證藥學(xué)參考。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 以“蘭索拉唑”“潰瘍”“應(yīng)激性潰瘍”“應(yīng)激性出血”“應(yīng)激性胃黏膜病變”“cushing′s潰瘍”為中文檢索詞檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)；以“l(fā)ansoprazole”“ulcer”“stress ulcer”“stress ulcer bleeding”“stress-related mucosal disease”“cushing′s ulcer”“stress-related mucosal disease”“stress-related injury”為英文檢索詞檢索PubMed、Cochrane Library、EmBase，檢索時(shí)間為自建庫(kù)起至2021年7月10日。同時(shí)手動(dòng)檢索文獻(xiàn)納入研究，避免遺漏。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①試驗(yàn)類(lèi)型為RCT，納入研究的語(yǔ)種限定為中文和英文。②研究對(duì)象：使用蘭索拉唑預(yù)防SU的患者，患者的疾病類(lèi)型、性別、年齡均不限制。SU的診斷標(biāo)準(zhǔn)：有應(yīng)激源相關(guān)病史或危險(xiǎn)因素、在原發(fā)病后2周內(nèi)出現(xiàn)上消化道出血癥狀、體征或?qū)嶒?yàn)室檢查異常，即可擬診SU；如內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)潰瘍等病變存在，即可確診[1]。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用蘭索拉唑預(yù)防SU；對(duì)照組采用其他藥物或安慰劑預(yù)防SU，或不給予任何預(yù)防措施。④結(jié)局指標(biāo)：有效性指標(biāo)為SUB，安全性指標(biāo)為ADR發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCT試驗(yàn)；動(dòng)物試驗(yàn)或基礎(chǔ)研究；綜述、摘要等經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類(lèi)文獻(xiàn)；無(wú)法獲取全文或準(zhǔn)確數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名研究人員獨(dú)立閱讀全文進(jìn)行篩選并交叉核對(duì)，意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論或由第三方解決。采用Excel制作數(shù)據(jù)提取表格，提取信息包括第一作者、發(fā)表年份、患者類(lèi)型、樣本量、年齡分布、干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo)等內(nèi)容。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)[15]提供的偏倚評(píng)價(jià)量表對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括7個(gè)方面：①隨機(jī)分配方法；②分配隱藏；③研究者和受試者的盲法；④研究結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報(bào)告結(jié)果；⑦其他偏倚來(lái)源。每一項(xiàng)納入的研究均需對(duì)上述7項(xiàng)做出“高風(fēng)險(xiǎn)”、“不清楚”、“低風(fēng)險(xiǎn)”的質(zhì)量評(píng)價(jià)。由2名研究人員獨(dú)立對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧則與第三方討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。效應(yīng)指標(biāo)采用比值比(Odds ratio，OR)為統(tǒng)計(jì)量，并給出95%置信區(qū)間(95%CI)。用q檢驗(yàn)結(jié)合I2對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果P>0.1且I2<50%，認(rèn)為異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如果P≤0.1且I2>50%，認(rèn)為異質(zhì)性較高，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用倒漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。分別選取對(duì)照組中干預(yù)措施為奧美拉唑和患者類(lèi)型為危重癥患者的研究，根據(jù)用藥療程分為<7 d和≥7 d進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照檢索策略共檢索出6 498篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)EndNote剔重后獲得文獻(xiàn)3 453篇，閱讀文章標(biāo)題和摘要，排除3 305篇文獻(xiàn)，共納入148篇進(jìn)行全文評(píng)估，最終納入12篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)篩選流程詳見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究基本特征 本研究共納入12篇文獻(xiàn)，包括1 398例患者，試驗(yàn)組713例，對(duì)照組685例，所有研究對(duì)象均為成年人。文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的12項(xiàng)研究均提及了隨機(jī)分組，但僅4項(xiàng)研究[20-21,25,27]描述了采用隨機(jī)數(shù)字表法，所有研究均未描述分配隱藏及盲法情況，12項(xiàng)研究均報(bào)告了完整的試驗(yàn)結(jié)果。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 SUB發(fā)生率 12項(xiàng)研究[16-27]報(bào)道了SUB發(fā)生率，各研究間異質(zhì)性較低(P=0.65，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者SUB發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.51，95%CI:0.34～0.77，P=0.001)。見(jiàn)圖3。

圖3 SUB發(fā)生率的森林圖

2.4.2 SUB死亡的發(fā)生率 5項(xiàng)研究[16,18,23-24,26]報(bào)道了SUB死亡率，各研究間異質(zhì)性較低(P=0.56，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者SUB死亡的發(fā)生率低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.84，95%CI:0.43～1.63，P=0.60)。見(jiàn)圖4。

圖4 SUB死亡的發(fā)生率的森林圖

2.4.3 ADR發(fā)生率 4項(xiàng)研究[21,25-27]報(bào)道了ADR發(fā)生率。ADR主要包括腹瀉、皮炎、肌痛、視覺(jué)異常和醫(yī)院獲得性肺炎。各研究間異質(zhì)性較低(P=0.49，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ADR發(fā)生率略低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.98，95%CI：0.59～1.64，P=0.94)。見(jiàn)圖5。

圖5 ADR發(fā)生率的森林圖

2.4.4 亞組分析 選取對(duì)照組中干預(yù)措施為奧美拉唑的研究進(jìn)行亞組分析，根據(jù)用藥療程分為<7 d和≥7 d，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.91，I2=0)。用藥療程<7 d的研究中SUB發(fā)生率(OR=0.75)略高于療程≥7 d的研究(OR=0.70)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.32)。見(jiàn)表2。

選取患者類(lèi)型為危重癥患者的研究進(jìn)行亞組分析，根據(jù)用藥療程分為<7 d和≥7 d，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.87，I2=0)。用藥療程<7 d的研究中SUB發(fā)生率(OR=0.75)略高于療程≥7 d的研究(OR=0.68)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.31)。見(jiàn)表2。

表2 亞組分析結(jié)果

2.5 發(fā)表偏倚分析 12項(xiàng)研究的結(jié)局指標(biāo)均含SUB發(fā)生率，進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，繪制倒漏斗圖，圖形呈倒漏斗狀，左右基本對(duì)稱(chēng)，提示發(fā)表偏倚較小，結(jié)果較可靠。見(jiàn)圖6。

圖6 SUB發(fā)生率的倒漏斗圖

3 討論

蘭索拉唑?yàn)榈诙鶳PIs，主要經(jīng)過(guò)CYP3A4和CYP2C19代謝。由于蘭索拉唑在吡啶環(huán)4位側(cè)鏈上引入氟原子，使其生物利用度比奧美拉唑高出30%以上[28]，因此其親脂性比奧美拉唑更

強(qiáng)，在酸性條件下可以迅速地透過(guò)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬峒按位酋Ｑ苌锒l(fā)揮效用，所以蘭索拉唑比奧美拉唑療效更好，不良反應(yīng)更小。蘭索拉唑能夠促進(jìn)胃竇部G細(xì)胞釋放大量胃泌素，增加胃黏膜血流量，對(duì)胃黏膜細(xì)胞起營(yíng)養(yǎng)作用。此外，蘭索拉唑還可以提高胃黏膜電位，維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性，保護(hù)胃黏膜屏障功能。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者SUB發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而試驗(yàn)組患者SUB死亡率和ADR發(fā)生率均略低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示與奧美拉唑、復(fù)方鋁酸鉍、雷尼替丁、泮托拉唑、安慰劑或未給予藥物預(yù)防相比，蘭索拉唑能夠有效降低SUB發(fā)生率。目前尚無(wú)法評(píng)價(jià)蘭索拉唑?qū)UB引起的死亡率和ADR發(fā)生率是否產(chǎn)生影響。僅4項(xiàng)研究[21,25-27]報(bào)道了ADR發(fā)生情況，建議后續(xù)研究加強(qiáng)對(duì)ADR及其他指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。

亞組分析結(jié)果顯示，用藥療程<7 d的研究中SUB發(fā)生率略高于療程≥7d的研究，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示預(yù)防用藥療程可不超過(guò)7 d，但由于各研究中所給藥品劑量不同，且受文獻(xiàn)質(zhì)量及樣本量較小等因素限制，此結(jié)論仍需謹(jǐn)慎對(duì)待。

本研究存在一定局限：①納入研究整體質(zhì)量偏低，12項(xiàng)研究均未描述分配隱藏及盲法情況，僅有4項(xiàng)研究[20-21,25,27]描述了隨機(jī)分配方法；②納入研究的樣本量偏小，整體說(shuō)服力不足；③結(jié)局指標(biāo)僅限于SUB發(fā)生率、SUB死亡率和ADR發(fā)生率，不夠全面。2項(xiàng)研究[23,27]報(bào)道了用藥前后胃液pH值的變化，但由于測(cè)量時(shí)間不一致，無(wú)法進(jìn)行合并計(jì)算。因此，仍需開(kāi)展多中心、大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)本研究的結(jié)論。

綜上所述，蘭索拉唑預(yù)防SUB的療效明顯優(yōu)于其他藥物，但對(duì)SUB引起的死亡的預(yù)防效果無(wú)法評(píng)價(jià)，且不能明確判斷是否增加了ADR的發(fā)生。