范順利，史源，翁亦齊，張賽，王政祿，鄭虹（.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津 00070；.天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 009；.天津市第一中心醫(yī)院麻醉科，天津 009；.南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 0007；.天津市第一中心醫(yī)院病理科，天津 009）

肝移植（liver transplantation，LT）是治療終末期肝病最有效的方法之一，隨著手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)、圍術(shù)期管理的提高及有效免疫抑制方案的應(yīng)用，LT患者的預(yù)后顯著改善［1-4］。然而，危重患者的LT仍是一個(gè)挑戰(zhàn)，特別是并發(fā)嚴(yán)重心肺功能衰竭的移植患者。體外膜肺氧合 （extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）作為人工支持呼吸和循環(huán)功能的技術(shù)，通過特殊材料的人工心肺旁路，血液經(jīng)氧合后再注入患者的動(dòng)脈（VA-ECMO）或靜脈系統(tǒng)（VV-ECMO），取代心臟和肺的作用，從而維持人體器官、組織的氧合和血液供應(yīng)［5］。ECMO 可以提供單獨(dú)的氣體交換來支持急性呼吸衰竭（VV-ECMO），也可以提供聯(lián)合氣體交換和血流動(dòng)力學(xué)支持來治療復(fù)雜的心肺衰竭（VA-ECMO 或VAV-ECMO）。LT患者術(shù)前常伴有心肺功能不全，術(shù)中大容量液體復(fù)蘇和術(shù)后免疫抑制劑的使用也會(huì)加重移植術(shù)后的心肺并發(fā)癥，此外，肝功能衰竭和膿毒癥患者存在體液分布性休克，需要改善心輸出量來逆轉(zhuǎn)無氧代謝的過程［6］，因此ECMO 作為有效的心肺功能支持技術(shù)意義重大。有研究指出ECMO 作為LT 危重患者的一種挽救性治療手段效果顯著［7-8］。然而，目前尚無確切的系統(tǒng)證據(jù)表明ECMO 在成人LT 受者圍術(shù)期使用的風(fēng)險(xiǎn)和益處，因此本文就國內(nèi)外研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以期指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：① 患者年齡大于18 歲；② 肝移植圍術(shù)期應(yīng)用ECMO 輔助治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、無法提取數(shù)據(jù)的會(huì)議報(bào)道。主要觀察指標(biāo)：患者年齡、性別，應(yīng)用ECMO 的原因、模式、時(shí)機(jī)、時(shí)長、并發(fā)癥、結(jié)局等。

1.2 檢索策略及篩選方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間均為從建庫至2021 年6 月30 日。英文檢索詞主要為Adult、Liver transplantation、ECMO等；中文檢索詞主要有肝移植、體外膜氧合。根據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，分別由2 位研究者篩選文獻(xiàn)，如果遇到分歧，則由第3 位研究者評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：統(tǒng)計(jì)分析采用Excel 2019 版本。連續(xù)型變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；分類變量以數(shù)量和百分?jǐn)?shù)表示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果：根據(jù)檢索策略，共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)1016 篇，根據(jù)圖1 的篩選過程，最終共納入33 項(xiàng)研究。其中79%的研究發(fā)表于2015 年后；這些研究分散于11 個(gè)國家，其中美國占30%，其次為韓國20%，我國報(bào)道的有3 項(xiàng)，約占9%?？紤]到應(yīng)用ECMO 的時(shí)機(jī)不同，將33 項(xiàng)研究按肝移植前、中、后分別統(tǒng)計(jì)并匯總，具體見表1。

表1 成人肝移植受者圍術(shù)期應(yīng)用ECMO 研究的資料匯總

圖1 納入研究的文獻(xiàn)篩選流程

2.2 LT 術(shù) 前 應(yīng) 用ECMO 的 研 究：LT 術(shù) 前 應(yīng) 用ECMO 的 研 究 有7 項(xiàng)［9-15］，共13 例 患 者，中 位 年齡為（44±12.2）歲，女性占46%（6/13），30.8%接受V-A ECMO， 應(yīng) 用ECMO 的 時(shí) 長 為（5±5.1）d，且均為外周血管置管，多數(shù)研究（61.5%）的抗凝治療不清楚。應(yīng)用ECMO 的原因?yàn)锳RDS（53.8%）、心功能衰竭（30.8%）、門脈性肺動(dòng)脈高壓（portopulmonary hypertension，PPH） （15.4%）、肝肺綜合征（hepatopulmonary syndrome，HPS）（7.7%）和肺出血（7.7%）。LT 的原因主要是病毒性肝炎肝硬化（54%）、急性肝功能衰竭（23%）和肝衰竭（23%）。ECMO 相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率約為31% （4/13），以急性腎功能衰竭（15.4%）和出血（15.4%）為主。13 例患者中，11 例患者（84.6%）存活，2 例（15.4%）死亡，死亡原因?yàn)槎嗥鞴偎ソ撸╩ultiple organ failure，MOF）和急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。

2.3 LT 術(shù) 中 應(yīng) 用ECMO 的 研 究：LT 術(shù) 中 應(yīng) 用ECMO 的研究共有14 項(xiàng)［15-28］，包含16 例患者，中位年齡為（55±11.6）歲，87%（14/16）為男性，接受V-A ECMO 的患者約為68.8%（11/16），應(yīng)用時(shí)長為（4±2.4） d，其中3 例（18.8%）使用中心大血管置管的方式行ECMO 治療。43.8%（7/16）使用全身抗凝，25%（4/16）未使用任何抗凝藥物，其余患者情況未知。應(yīng)用原因?yàn)樾墓δ芩ソ撸?2.5%）、ARDS（25%）、器官聯(lián)合移植（25%）、PPH（12.5%）。行LT 的原因是肝硬化（75%），其余如原發(fā)性肝癌、肝功能衰竭、充血性肝病占比較少。ECMO 相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率約為56.3%（9/16），其中以感染、出血、腦血管意外為主，其發(fā)生率均為12.5%（2/16）。16 例患者中，12 例（75%）患者存活，4 例（25%）患者死亡，死亡原因?yàn)镸OF（2 例）、ARDS（1 例）、腦出血（1 例）。

2.4 LT 術(shù)后應(yīng)用ECMO 的研究：LT 術(shù)后應(yīng)用ECMO的研究有12 項(xiàng)［29-40］，包含43 例患者，中位年齡為（53±12.1）歲，男性比例較高，約67%（29/43）。其中60.5%（26/43）接受了V-V ECMO，應(yīng)用時(shí)長為（6±12.2） d，常見原因?yàn)锳RDS（48.8%）、感染性疾?。?8.6%）、心功能衰竭（16.3%）、HPS（11.6%）、PPH（7%）和肺出血（4.7%）。該組患者行肝移植的原因?yàn)楦斡不?2%）、肝癌 （16%）和肝衰竭（12%）。ECMO 相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為32.6%（14/43），其中出血最常見，約占14%，其次是感染相關(guān)疾?。?%）。43 例患者中，20 例（46.5%）存活，23 例（53.5%）死亡，死亡原因由多因素共同導(dǎo)致，其中最常見的為MOF，其次是心肺功能衰竭及敗血癥。

3 討 論

ECMO 在LT 圍術(shù)期危重患者中的應(yīng)用越來越多，本研究納入33 項(xiàng)研究，系統(tǒng)回顧了相關(guān)文獻(xiàn)。其中79%的研究是最近幾年發(fā)表的，表明ECMO 在LT 圍術(shù)期的應(yīng)用具有巨大的潛力。

納入的研究中，患者行LT 的病因主要為各種原因?qū)е碌母斡不?、急性肝衰竭、肝惡性腫瘤等，而不同時(shí)期應(yīng)用ECMO 的原因不同，術(shù)前、術(shù)后最主要的原因?yàn)锳RDS（53.8%，48.8%），術(shù)中則為心功能衰竭（62.5%），考慮出現(xiàn)差異的主要原因在于LT 術(shù)中需要阻斷肝門靜脈及下腔靜脈，對循環(huán)系統(tǒng)的影響較大，易出現(xiàn)心跳驟停等循環(huán)衰竭的并發(fā)癥。此外，其他少見原因還有PPH、HPS、肺出血、感染性疾病等。

ECMO 的應(yīng)用模式主要有VV-ECMO、VA-ECMO，納入的研究中超過一半的患者應(yīng)用VV 模式，這主要取決于應(yīng)用ECMO 的原因。VV-ECMO 主要用于呼吸功能衰竭的支持治療，而VA-ECMO 主要用于循環(huán)衰竭伴/不伴呼吸衰竭的支持治療。納入的研究中因ARDS 行ECMO 支持的患者占比最多（56%），因此以VV 模式為主。另外，需要注意的是，VA-ECMO 對于心肝或肺肝聯(lián)合移植是必要的［12-13，16-17，20］，而當(dāng)外周血管置管不能提供足夠的循環(huán)流量時(shí)，中心血管置管可作為有效的替代方式，特別是在胸腹聯(lián)合器官移植中［16-17，20］。

納入研究的所有患者的ECMO 中位使用時(shí)間為（5±10.6） d，值得注意的是，相較移植前及移植中來說，移植后隊(duì)列患者使用時(shí)間更長，導(dǎo)致這種差異的可能原因是移植前應(yīng)用ECMO 的患者肝功能差而病情重，而移植后肝功能迅速好轉(zhuǎn)，且ECMO 可以改善組織的血流灌注和氧氣輸送，理論上可以促進(jìn)肝功能的恢復(fù)［11］。移植中應(yīng)用ECMO 的患者多因循環(huán)功能衰竭而使用，當(dāng)應(yīng)用ECMO 過渡后，循環(huán)功能可迅速恢復(fù)，所以脫機(jī)時(shí)間也短。而移植后再應(yīng)用ECMO 的患者病因往往復(fù)雜，多合并各種感染、排斥、呼吸循環(huán)功能衰竭等，所以ECMO 應(yīng)用時(shí)間較長。

對于LT 圍術(shù)期應(yīng)用ECMO 時(shí)的抗凝策略，目前尚無共識(shí)。納入的研究中，多數(shù)（54.2%）移植受者的抗凝情況未知，35%的受者接受了抗凝治療，11%的受者未接受抗凝藥物治療。目前關(guān)于肝移植圍術(shù)期應(yīng)用ECMO 時(shí)的抗凝，爭論的焦點(diǎn)是抗凝治療和出血風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡。肝移植患者凝血系統(tǒng)功能紊亂，為了防止出血，一些移植專家建議減少甚至不使用抗凝藥物［14，25］，但也有報(bào)道指出使用低劑量肝素（40 μg/kg）或完全抗凝治療方案，并沒有血栓及出血等凝血特異性不良反應(yīng)［33，41］，考慮可能的原因是凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)的紊亂，當(dāng)凝血系統(tǒng)亢進(jìn)時(shí)，使用完全抗凝治療方案，則不會(huì)出現(xiàn)出血，而不使用抗凝時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)血栓形成，反之亦然。

隨著ECMO 技術(shù)的迅速發(fā)展，它與其他形式的體外生命支持技術(shù)，如連續(xù)腎臟替代治療（ continuous renal replacement therapy，CRRT）、 靜脈-靜脈轉(zhuǎn)流（venovenous bypass，VVB）、主動(dòng)脈內(nèi)氣囊反搏（intra-aortic ballon pump，IABP）、體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）等聯(lián)合應(yīng)用的情況也比較常見。其中最常見的是CRRT［13，18］，其次是VVB、CPB、IABP。與不同技術(shù)的聯(lián)用，其使用順序是不同的，ECMO 與VVB 聯(lián)用常因使用VVB 期間并發(fā)呼吸循環(huán)衰竭而將VVB 轉(zhuǎn)化為ECMO［21，23］。至于和CPB 或IABP 聯(lián)用時(shí)，多為應(yīng)用ECMO 期間時(shí)并發(fā)循環(huán)衰竭，為改善循環(huán)狀態(tài)而加用CPB 或IABP［12］。CRRT 與ECMO 聯(lián)用，主要為替代腎臟功能，在ECMO 前后使用均可?？傊?，ECMO與其他體外生命支持技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用可以克服單獨(dú)使用ECMO 的不足，能更好的緩解危重患者的病情。

本研究中LT 圍術(shù)期應(yīng)用ECMO 的并發(fā)癥發(fā)生率約為37.5%，低于既往文獻(xiàn)報(bào)道，可能是納入研究的偏倚所致。常見并發(fā)癥有出血、感染和急性腎損傷。肝移植患者因凝血功能障礙，以及應(yīng)用ECMO 時(shí)需要抗凝治療而發(fā)生出血，本研究中應(yīng)用抗凝組患者出血發(fā)生率約為20%，無抗凝組為12.5%，但差異無意義。筆者建議根據(jù)移植受者的凝血功能，當(dāng)患者出現(xiàn)凝血障礙和/或出血并發(fā)癥時(shí)，抗凝治療可暫時(shí)停用或減量，待凝血系統(tǒng)紊亂好轉(zhuǎn)后，再應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)抗凝。感染的原因是肝病患者的免疫力差和免疫抑制藥物的應(yīng)用，因此對于感染風(fēng)險(xiǎn)高的患者，減少免疫抑制劑的用量并加強(qiáng)預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物可能是有益的。至于腎損傷，需在移植過程中維持腎灌注，減少無肝期時(shí)間，可以保護(hù)腎臟功能，減少急性腎損傷的發(fā)生。

本研究得到危重LT 患者應(yīng)用ECMO 后的總存活率為60%，與Thiagarajan 等［42］報(bào)道的60%一致。其中最常見的死亡原因是全身感染引起的MOF，尤其是移植后應(yīng)用ECMO 者，因應(yīng)用免疫抑制劑不可避免地降低受者的免疫力。因此，有必要加強(qiáng)應(yīng)用ECMO 的移植受者的抗感染治療。但由于沒有可比性的對照組患者隊(duì)列，不能得出ECMO 對預(yù)后的影響程度。不過，由于ECMO 常被視為病情迅速惡化患者的最后治療手段，不難推測，如果不應(yīng)用ECMO 支持治療，這些患者的死亡率將非常高?？紤]到病例報(bào)告的局限性和缺乏高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，我們無法就成人肝移植受者圍術(shù)期應(yīng)用ECMO 給出確切建議。但不可否認(rèn)，在危重患者的LT 中，應(yīng)用ECMO 作為一種挽救性治療，即使在最嚴(yán)重的病例中也可獲得良好效果。

本研究對成人LT 受者圍術(shù)期應(yīng)用ECMO 的既往研究的系統(tǒng)分析。其局限性與其他定性系統(tǒng)綜述研究類似，如缺乏較大的隊(duì)列研究，臨床醫(yī)生消極發(fā)表負(fù)面結(jié)果，則在實(shí)踐中無法充分獲取ECMO 的失敗病例，因此ECMO 應(yīng)用的發(fā)表偏倚程度是未知。然而，本研究可以幫助臨床醫(yī)生在現(xiàn)有數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上探索ECMO作為一種可選擇的治療方式而去使用，并鼓勵(lì)研究者報(bào)告迫切需要的負(fù)面結(jié)果。

綜上所述，本研究是對成人LT 受者圍術(shù)期接受ECMO 治療的較為全面的研究。首先，近年來，ECMO 在危重患者LT 圍術(shù)期的應(yīng)用越來越多；其次，應(yīng)用ECMO 最常見的原因是ARDS 和循環(huán)衰竭，其應(yīng)用模式依次是VV-ECMO、VA-ECMO；第三，ECMO 中位使用時(shí)間為5 d，應(yīng)用時(shí)間延長預(yù)后不良；第四，ECMO 聯(lián)合CRRT、VVB、IABP、CBP等其他形式的體外生命支持可挽救危重患者。最后，成人LT 受者圍術(shù)期應(yīng)用ECMO 的的總體生存率為60%，可作為危重癥LT 受者挽救性治療的有效手段。