于瑞，葉海丹，陳利芬，邱麗華，錢(qián)權(quán)，成守珍（.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植中心，廣東 廣州 50080；.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院護(hù)理部，廣東 廣州50080）

隨著外科手術(shù)技術(shù)的不斷進(jìn)展、器官冷保存技術(shù)的改進(jìn)，新型免疫抑制劑（immunosuppressive medication，ISM）的問(wèn)世和圍術(shù)期管理水平的提高，使得肝移植成為公認(rèn)的治療失代償期肝硬化、急性肝衰竭、原發(fā)性肝細(xì)胞癌等終末期肝病優(yōu)先選擇且最有效的手段［1-3］。但肝移植術(shù)后為避免發(fā)生排斥反應(yīng)，受者須終身服用ISM，如環(huán)孢素A、他克莫司、嗎替麥考酚酯、激素、硫唑嘌呤等。ISM 的不良反應(yīng)會(huì)引發(fā)注意力或記憶力出現(xiàn)問(wèn)題、食欲旺盛、睡眠障礙、疲乏等諸多癥狀，使肝移植受者長(zhǎng)期處于一種慢性病狀態(tài)，這些不適癥狀的發(fā)生一方面降低患者的生活質(zhì)量，另一方面可能降低患者的服藥依從性甚至導(dǎo)致移植失敗。臨床上曾有患者因藥物不良反應(yīng)擅自停用免疫抑制劑，發(fā)生排斥反應(yīng)造成死亡的病例發(fā)生。也有研究顯示［4-5］，腎移植受者感受到的藥物不良反應(yīng)癥狀對(duì)生活的影響越大，其服藥依從性越差。肝移植受者服藥依從性與ISM 相關(guān)癥狀的關(guān)系尚未有探討，本研究旨在評(píng)估肝移植受者ISM 相關(guān)癥狀的發(fā)生及困擾情況，探討其與服藥依從性的關(guān)系，為臨床工作采取針對(duì)性措施改善肝移植受者ISM 相關(guān)癥狀及服藥依從性提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象：本研究采用便利取樣，納入2019 年1 月至2019 年12 月在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植中心進(jìn)行肝移植術(shù)后復(fù)查的患者，并符合以下標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)為 ① 年齡≥18 歲；② 初次接受肝移植；③ 具有一定的讀寫(xiě)和語(yǔ)言溝通能力；④ 無(wú)理解障礙，無(wú)精神疾患；⑤ 同意參加研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 多次肝移植或合并其他器官移植；② 伴有其他嚴(yán)重軀體或精神疾?。虎?存在意識(shí)障礙。本研究共調(diào)查了80 例患者，其中男性71 例，女性9 例，年齡為29 ～ 65（45.53±9.53）歲。

1.2 研究工具：① 免疫抑制藥物依從性Basel 評(píng)估量表（basel assessment of adherence with immunosuppressive medication scale，BAASIS）。量表是由Leuven Basel 依從性研究小組發(fā)明的［6］，包含4 個(gè)條目來(lái)測(cè)量過(guò)去4 周移植受者服藥依從性的4 個(gè)方面，如按時(shí)服藥、按劑量服藥、漏服藥、連續(xù)性漏服藥的情況，各條目得分相加為移植受者的服藥依從性總分。得分越高，表示受者的服藥依從性越差。當(dāng)移植受者4 個(gè)條目得分均為1 分，即總分為4 分時(shí)，表示移植受者的ISM 服藥依從性好，否則代表其服藥依從性差。該量表已應(yīng)用于國(guó)外實(shí)質(zhì)性器官移植（如心臟移植、肝移植、腎移植等）受者服藥依從性的測(cè)量，并具有較好的信效度。尚雅彬［7］等在肝移植群體中應(yīng)用的信效度較好，內(nèi)在一致性信度為0.688，重測(cè)信度為0.964。② 器官移植患者癥狀發(fā)生和癥狀困擾量表（modified transplant symptom occurrence and symptom distress scale，MTSOSD）由 Moons 等［8］編制，是評(píng)價(jià)器官移植患者免疫抑制治療相關(guān)癥狀的自評(píng)量表，包含59 個(gè)條目。該量表采用 Likert 5 級(jí)評(píng)分法描述癥狀發(fā)生情況（0 代表從未發(fā)生，1 代表偶爾發(fā)生，2 代表有時(shí)發(fā)生，3 代表常常發(fā)生，4 代表總是發(fā)生）及癥狀困擾情況（0 代表一點(diǎn)也不困擾，4 代表非常困擾），維度總分為各條目得分相加。根據(jù)癥狀發(fā)生情況和癥狀困擾情況分別計(jì)算總分，得分范圍為0 ～ 236 分，得分越高代表癥狀發(fā)生程度越頻繁或越嚴(yán)重，癥狀困擾程度越嚴(yán)重。該量表在多項(xiàng)研究中得到應(yīng)用，其信度及效度得到一致認(rèn)可［9-10］。國(guó)內(nèi)研究者金三麗等［9］將此量表翻譯和本土化形成中文版MTSOSD，結(jié)果表明中文版MTSOSD 的 Cronbach’s α 系數(shù)為 0.897（按照癥狀發(fā)生情況）和 0.919（按照癥狀困擾情況），重測(cè)信度系數(shù)為 0.825（按照癥狀發(fā)生情況）和0.817（按照癥狀困擾情況），具有較好的信度和效度，適用于在臨床中測(cè)評(píng)器官移植患者免疫抑制治療的相關(guān)癥狀。③ 調(diào)查方法。采用現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查方式進(jìn)行資料收集。研究人員向研究對(duì)象解釋填表目的、逐條解釋量表內(nèi)容及填寫(xiě)注意事項(xiàng)，當(dāng)其不理解時(shí)，立即再次解釋說(shuō)明。量表現(xiàn)場(chǎng)填寫(xiě)，當(dāng)場(chǎng)回收，有漏項(xiàng)未填時(shí)，提醒研究對(duì)象立刻補(bǔ)充。

1.3 樣本量計(jì)算依據(jù)：我們?cè)谟?jì)算抽樣樣本量時(shí)，遵循以下公式

其中，z 值為95%CI 所對(duì)應(yīng)的1.96；p 為ISM服藥依從性，根據(jù)宮月喬等［11］研究顯示，肝移植受者服藥依從性為74.5%；d 為可接受的精確度，取 0.1。通過(guò)計(jì)算，需73 例樣本量，考慮到樣本的可能流失，流失率按10%，最終樣本量80 例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)、百分比描述，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；肝移植受者免疫抑制劑癥狀困擾與服藥依從性的關(guān)系采用Logistic 回歸分析，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肝移植受者服用ISM 癥狀發(fā)生及癥狀困擾情 況：MTSOSD 癥 狀 發(fā) 生 得 分0 ～ 135（23.38±21.65）分，在59 個(gè)癥狀中，肝移植受者至少并存0 ～ 55 個(gè)癥狀，平均為13.61 個(gè)；癥狀困擾得分0 ～134（14.87±22.27）分，癥狀發(fā)生及困擾程度排前10 的見(jiàn)表1，其中入睡困難及感到疲勞在發(fā)生程度和困擾度上均分別在第1、第2 位。

表1 肝移植受者服用ISM 癥狀發(fā)生及癥狀困擾情況（±s）

表1 肝移植受者服用ISM 癥狀發(fā)生及癥狀困擾情況（±s）

排序 癥狀 癥狀發(fā)生度（分） 排序 癥狀 癥狀困擾度（分）1入睡困難 1.10±1.34 1 入睡困難 0.85±1.29 2感到疲勞 1.09±1.15 2 感到疲勞 0.66±1.02 3氣短 0.91±1.08 3 肌肉無(wú)力 0.61±1.01 4肌肉無(wú)力 0.91±1.12 4 缺乏活力 0.58±1.00 5缺乏活力 0.79±1.11 5 難以集中注意力或記性差 0.50±1.09 6手顫 0.77±1.17 6 氣短 0.48±0.83 7 難以集中注意力或記性差 0.74±1.21 7 聲音改變 0.40±0.94 8腹瀉 0.62±0.89 8 胃腸脹氣 0.39±0.91 9背痛 0.61±0.92 9 嘴唇和/或口腔潰瘍 0.38±1.04 10 手腳麻木 0.61±1.07 10 背痛 0.36±0.82

2.2 肝移植受者ISM 服藥依從性情況：8 例（10%）肝移植受者服藥依從性差，其中4 例漏服、4 例拖后時(shí)間服藥，不同婚姻狀況、術(shù)后時(shí)間的肝移植受者服藥依從性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。

表2 肝移植受者ISM 服藥依從性情況

2.3 肝移植受者服用ISM 癥狀發(fā)生、癥狀困擾與服藥依從性的關(guān)系（表3）：采用單因素Logistic回歸分析，肝移植受者服用ISM 癥狀發(fā)生、癥狀困擾情況是服藥依從性的影響因素，P、OR、95%CI 分 別 為0.025、0.970、 （0.945 ～0.996） 與0.018、0.966、（0.939 ～0.994）。與婚姻狀況、術(shù)后時(shí)間變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 肝移植受者ISM 相關(guān)癥狀與服藥依從性的關(guān)系

3 討 論

肝移植術(shù)后患者需常規(guī)服用ISM，它就像一把雙刃劍，在保護(hù)移植器官免受機(jī)體免疫攻擊的同時(shí)，藥物不良反應(yīng)也給肝移植受者日常生活帶來(lái)一定影響，一項(xiàng)納入23 篇研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［12］顯示，肝移植受者術(shù)后經(jīng)歷的復(fù)雜不適癥狀是影響生活質(zhì)量的首要因素。本研究中，所有被調(diào)查對(duì)象均或多或少有服藥并發(fā)癥發(fā)生，發(fā)生程度排前10 位的分別是入睡困難、感到疲勞、氣短、肌肉無(wú)力、缺乏活力、手顫、難以集中注意力或記性差、腹瀉、背痛、手腳麻木，包括睡眠相關(guān)、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)、活動(dòng)耐力相關(guān)，與陳瀟等［13］研究結(jié)果類(lèi)似。Wang 等［14］納入肝移植術(shù)后3 年及以上患者，研究結(jié)果表明，瘙癢、注意力不集中、感到疲勞是肝移植受者最常經(jīng)歷的癥狀，與本研究存在差異，可能是本研究調(diào)查對(duì)象多為術(shù)后1 年內(nèi)患者，仍處于術(shù)后恢復(fù)期，機(jī)體對(duì)免疫抑制藥物還未耐受，不適癥狀發(fā)生較多。肝移植受者困擾較大的癥狀主要是入睡困難、感到疲勞、肌肉無(wú)力、缺乏活力、難以集中注意力或記性差、氣短、聲音改變、胃腸脹氣、嘴唇和（或）口腔潰瘍、背痛，主要集中在活動(dòng)耐力、睡眠，與癥狀發(fā)生情況不完全同步。盛俊等［15］研究顯示，原位肝移植受者術(shù)后癥狀困擾嚴(yán)重程度位于前 5 位依次為入睡困難、疲乏、煩躁或不安、情緒波動(dòng)、皮膚油膩，困擾程度前2 位的癥狀與本研究一致，可見(jiàn)入睡困難、感到疲勞對(duì)肝移植受者生活影響較大。提示醫(yī)護(hù)人員在日常隨訪中，應(yīng)多關(guān)注肝移植受者睡眠狀況、疲勞程度，提醒肝移植受者日常生活中注意適當(dāng)活動(dòng)，以有氧運(yùn)動(dòng)為主，增加耐力訓(xùn)練，提高機(jī)體活力，通過(guò)運(yùn)動(dòng)、改善心情，甚至使用藥物等多方面提高睡眠質(zhì)量。

肝移植術(shù)后需長(zhǎng)期服用ISM，由于藥物不良反應(yīng)、肝移植受者重返工作等，ISM 服藥依從性常受到影響。Serper 等［16］根據(jù)他克莫司血藥濃度的測(cè)量結(jié)果，32% 的肝移植受者藥物依從性差。尚雅彬等［17］納入研究對(duì)象以術(shù)后5 年以上為主，57.6%服藥依從性差。宮月喬等［11］采用Morisky 服藥依從性量表調(diào)查結(jié)果顯示25.5%服藥依從性低。本研究中，10%的肝移植受者服藥依從性差，與國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果有一定差異。原因可能是納入研究對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)量不同，所采用的藥物依從性測(cè)量指標(biāo)不同以及不同研究中心對(duì)肝移植受者ISM 宣教的力度不同。本研究納入研究對(duì)象為術(shù)后1 年內(nèi)受者，處于密切隨訪期，醫(yī)護(hù)人員會(huì)定時(shí)進(jìn)行免疫抑制藥物的宣教，不斷強(qiáng)化免疫抑制藥物認(rèn)知，利于服藥依從性的提高。對(duì)于術(shù)后1 年內(nèi)的受者，3 個(gè)月以上與3 個(gè)月內(nèi)的服藥依從性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=5.16，P=0.023），前者服藥依從性低于后者。Chisholm 等［18］研究結(jié)果也顯示，患者術(shù)后1 年內(nèi)服藥依從率隨著時(shí)間延長(zhǎng)而降低，與本研究結(jié)果一致。術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)，術(shù)前原發(fā)疾病引起的腹脹、水腫、胃納差、厭油膩、出血等癥狀逐漸減輕，患者感受到肝移植手術(shù)及藥物治療帶來(lái)的明顯益處，重視免疫抑制藥物治療。隨著手術(shù)時(shí)間的延長(zhǎng)，肝移植對(duì)患者的身體創(chuàng)傷慢慢恢復(fù)，受者逐漸恢復(fù)正常、自我感覺(jué)良好，對(duì)肝移植及藥物的重視程度開(kāi)始下降，而服用免疫抑制藥物存在一定的不良反應(yīng)，且服藥給家庭帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也逐漸顯現(xiàn)，這些因素均可導(dǎo)致部分受者自行調(diào)藥、漏服藥，甚至停藥。而已婚受者服藥依從性明顯高于未婚/喪偶者（χ2=9.59，P=0.002），原因可能是已婚受者日常服藥受到配偶的監(jiān)督、提醒。研究顯示［19-21］，家屬的鼓勵(lì)和支持可提高患者對(duì)不良反應(yīng)的耐受閾值，家庭成員的有效監(jiān)督可降低由于自覺(jué)癥狀好轉(zhuǎn)或惡化而隨意調(diào)整用藥方案的風(fēng)險(xiǎn)，從而提高服藥依從性。這些研究結(jié)果提示移植中心醫(yī)護(hù)人員在識(shí)別、篩查肝移植受者服藥依從性時(shí)，不能忽視術(shù)后時(shí)間、家庭成員對(duì)服藥依從性所產(chǎn)生的影響，在肝移植受者免疫抑制劑服藥宣教時(shí)讓家屬參與進(jìn)來(lái)，將肝移植受者和家屬看成一個(gè)治療單位，尤其注意通過(guò)微信群、電話隨訪等方式強(qiáng)化術(shù)后3 個(gè)月以上及單身者免疫抑制藥物的重要性。

長(zhǎng)期服用ISM 會(huì)帶來(lái)很多不良反應(yīng)，如他克莫司、環(huán)孢素引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)損傷可導(dǎo)致雙手震顫、頭痛、失眠、情緒失調(diào)、癲癇發(fā)作甚至昏迷等。不良癥狀經(jīng)歷影響患者的服藥依從性，滕莎等［4］對(duì)腎移植受者服藥依從性與藥物不良反應(yīng)的研究顯示，腎移植受者服藥后癥狀越嚴(yán)重，其服藥依從性越差。對(duì)于肝移植受者服藥依從性的研究中，尚未有研究者探討ISM 相關(guān)癥狀與服藥依從性的關(guān)系。本研究多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，與未發(fā)生ISM 相關(guān)癥狀相比，發(fā)生相關(guān)癥狀的服藥依從性是未發(fā)生的0.97 倍，肝移植受者感知到ISM 相關(guān)癥狀的嚴(yán)重度與服藥依從性相關(guān)。本研究單因素Logistic 回歸分析，ISM 癥狀困擾情況對(duì)肝移植受者服藥依從性有影響，但多因素分析未進(jìn)入到最終模型。在對(duì)肝移植受者的管理及隨訪中，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)告知ISM 與排斥反應(yīng)的關(guān)系，考慮可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，并及時(shí)了解肝移植受者服用ISM后有無(wú)相關(guān)癥狀的發(fā)生，指導(dǎo)受者正確權(quán)衡遵醫(yī)囑服藥與藥物不良反應(yīng)之間的利弊；當(dāng)受者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時(shí)，及時(shí)提供正確有效的緩解方法，幫助肝移植受者提高服藥依從性。

本研究為單中心調(diào)查，且納入樣本有限，研究結(jié)果可能有一定局限性，今后可通過(guò)擴(kuò)大樣本量，納入青少年人群，進(jìn)一步探討ISM 癥狀與服藥依從性的關(guān)系。綜上所述，肝移植受者服用ISM普遍存在藥物相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)生程度前5 位分別為入睡困難、感到疲勞、氣短、肌肉無(wú)力、缺乏活力，這些癥狀的發(fā)生與服藥依從性相關(guān)。對(duì)術(shù)后3 個(gè)月以上及單身肝移植受者隨訪時(shí)，應(yīng)注意加強(qiáng)ISM 藥物知識(shí)及依從性宣教，應(yīng)重視了解肝移植受者ISM 相關(guān)癥狀的發(fā)生，及時(shí)指導(dǎo)對(duì)癥處理，提高ISM 服藥依從性，減少排斥反應(yīng)的發(fā)生。