吳林納，馬慶韜，宋蕊好，林 盛，李桂平

(天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院/國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300193)

纖維肌痛綜合征(FMS)又名纖維肌痛癥，是一種以全身骨骼肌肉彌漫性疼痛為主癥的風濕免疫疾病，并伴感覺異常、睡眠障礙及情緒紊亂等非特異性癥狀，嚴重降低患者生活質量，影響身心健康[1-2]。本病病因不明，主流觀點為中樞敏化[3-5]，其他如神經功能異常[6-7]、神經遞質失衡[5-6]等方面也與疾病的發(fā)生密切相關。目前臨床常用普瑞巴林、阿米替林、帕羅西汀等藥物治療FMS[8-9]，但國外文獻報道部分患者服用西藥后出現嚴重不良反應[7-8]，故尋求補充替代療法，其中有許多中醫(yī)外治法的臨床療效明確[9-11]。有研究表明，針灸治療FMS具有很好療效，且可以減少西藥帶來的不良反應[12-14]。針灸療法種類繁多，如毫針、電針、內熱針、艾灸、穴位埋線等，但鮮見比較不同針灸療法效果的報道。本文基于網狀meta分析方法，依據臨床指標，對不同針灸療法與藥物之間的療效進行比較，篩選最優(yōu)治療措施，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 計算機檢索建庫至2022年2月1日前The Cochrane library、PubMed、EMbase、Web of Science、中國期刊全文數據庫、萬方學術期刊全文數據庫、維普中文科技期刊數據庫、中國生物醫(yī)學文獻數據庫等數據庫文獻，搜集針灸治療FMS的臨床隨機對照試驗(RCT)和半隨機對照試驗(CCT)，手工檢索數據包括優(yōu)秀碩博士學位論文，會議論文予以補充。中文庫檢索式為(纖維肌痛癥or纖維肌痛綜合征)and(針刺 or 針灸 or 電針 or 毫針 or 撳針 or 針刀 or 溫針灸 or 內熱針 or 艾灸 or 天灸 or 隔物灸 or 熱敏灸 or 穴位埋線 or 穴位注射 or 經皮穴位電刺激)等，英文庫檢索式為(fibromyalgia syndrome or fibromyalgia or FMS) and (acupuncture or acupuncture and moxibustion or electroacupuncture or moxibustion or transcutaneous electrical acupoint stimulation or acupuncture point injection therapy) and (controlled trials or randomized controlled trials or RCT or CCT) 。

1.2納入標準 (1)文獻類型：臨床對照試驗，包括RCT和CCT；語種為中/英文。(2)研究對象：患者臨床診斷符合美國風濕病學學會(ACR)提出的FMS診斷標準[15-16]，或中華醫(yī)學會風濕病學分會提出的FMS診斷治療指南[17]，或纖維肌痛臨床診療中國專家共識編寫組撰寫的纖維肌痛臨床診療中國專家共識[18]。(3)干預方式：在基線治療一致的前提下，試驗組單純采用針灸療法，或聯(lián)合藥物，或聯(lián)合推拿、罐法、神燈照射等中醫(yī)外治療法，針灸療法包括針灸、電針、毫針、撳針、浮針、針刀、艾灸、內熱針、溫針灸、隔物灸、熱敏灸、穴位埋線等。試驗使用針灸材料、針灸部位、療程、時間不作具體要求。對照組則采用西藥治療，西藥包括阿米替林、曲馬多等。若試驗/對照組均采用針灸治療必須為不同類型的針灸療法，如電針與穴位埋線。(4)結局指標：臨床總有效率。

1.3排除標準 (1)非臨床多臂RCT和CCT，如病例個案報道、理論探討、文獻研究、自身前后對照、動物研究等；(2)重復發(fā)表；(3)診斷不明確或合并其他疾病；(4)療效判定不明確、無基線資料評估、基線治療措施不同、無主要結局指標、因涉及其他治療措施而影響最終療效的因果關系判定；(5)隨機分組方法不正確、研究結果不明、數據存在錯誤。

1.4文獻篩選 將不同數據庫的檢索文獻導入EndNoteX9軟件內，建立相應數據庫。下載全文后由2名研究員獨立篩選內容并提取資料，再交叉核對結果。

1.5資料提取 (1)文獻基礎信息：題目名稱、作者姓名、發(fā)表年份等；(2)試驗/對照組信息：研究對象的例數、性別、年齡、療程、干預措施、結局指標、不良反應；(3)文獻設計類型；(4)文獻質量評價信息。

1.6質量評價 由2名研究者獨立進行。根據Cochrane5.1手冊推薦的評價工具[19]，從隨機序列的產生、分配隱藏、對受試者/研究人員/結局評估人員施盲、結果數據完整程度、選擇性報告和其他偏倚等方面的描述評價納入文獻的方法學質量。意見不同時，經第三方協(xié)助解決。

1.7統(tǒng)計學處理 采用RevMan5.3軟件評估文獻質量與偏倚風險，設置檢驗水準為α=0.05。首先采用STATA15.1軟件，以總有效率為結局指標繪制治療措施比較的證據網絡圖，若有雙臂以上試驗可拆分成雙臂組合再進行分析；若網狀圖出現閉環(huán)結構則選擇loop檢驗進行不一致檢測；繪制比較-校正漏斗圖評價納入文獻的發(fā)表偏倚和小樣本研究的效應。

其次采用GeMTC軟件，利用馬爾可夫鏈-蒙特卡羅(MCMC)擬合一致模型行貝葉斯推斷，采用4條鏈進行模擬，設置初始值為2.5，步長為10，迭代次數為50 000次。其中，迭代次數前20 000次用于消除初始值的影響，后30 000次用于抽樣。假定MCMC達到穩(wěn)定收斂狀態(tài)時潛在的標尺縮減參數(PSRF)接近1，說明收斂性良好。計數資料用比值比(OR)表示；計量資料以均數差(MD)表示，各效應量之間以95%可信區(qū)間(95%CI)表示，其中OR數值大于1表明試驗組干預措施優(yōu)于對照組，OR數值小于1表明試驗組干預措施次于對照組；若95%CI區(qū)間值不包含1，則具有統(tǒng)計學意義；反之則無統(tǒng)計學意義。采用點分法模型編程(NodeSplit)進行非一致性模型檢驗，若P>0.05則差異無統(tǒng)計學意義，采用一致性模型進行分析；反之采用非一致性模型分析。

最后計算所有干預措施的最優(yōu)概率值和排序概率，若某種干預措施在Rank 1處對應的數值越大，說明其療效最優(yōu)的概率越大，依次類推余下的排序位置。

2 結 果

2.1文獻檢索結果及篩選流程結果 檢出文獻共702篇，包括西班牙文2篇，英文336篇，中文364篇。經過3次篩選最終納入21篇。累計樣本量1 413例，其中試驗組和對照組分別為719、694例，篩選流程如圖1。按發(fā)表時間對納入文獻排序，基本情況如表1。

圖1 針灸治療FMS的文獻篩選檢索流程

表1 納入文獻基本特征

作者干預措施試驗組對照組療程結局指標不良反應及脫落梁艷等[20]2017撳針普瑞巴林14 d①②③未提及楊曉明等[21]2017內熱針+推拿阿米替林4周①②③未提及吳笛等[22]2016穴位埋線+阿米替林/穴位埋線阿米替林8周①②③④⑤每組均脫落(2),未提及原因余建峰等[23]2016毫針+正清風痛寧阿米替林6周①②③⑥未提及

續(xù)表1 納入文獻基本特征

2.2納入文獻基本特征和偏倚風險評價結果 共21項研究，其中含11種干預措施，包括針刺、灸法、西藥、針刺+藥物、針刺+罐法、針刺+物理因子療法、電針+罐法、內熱針+推拿、電針+藥物+罐法、針刺+藥物+物理因子療法、針刺+藥物+罐法；療程12 d至3個月不等。6篇文獻[26,34-38]報告不良事件，包括心悸11例、口干16例、頭暈8例、多汗9例、乏力4例、惡心2例、納差3例、便秘9例、滯針2例、暈針4例、視物模糊1例、排尿障礙4例、頭昏嗜睡4例、針刺處出血2例、肝腎功指標改變3例，共發(fā)生不良反應96例，其中西藥組87例、針刺組1例、針刺+物理因子療法組2例、電針+罐法組2例、電針+藥物+罐法4例；3篇文獻[22,24,29]報道脫落人數，但未報道原因；1篇文獻[37]報道脫落人數，但報道脫落原因不明；2篇文獻[34-35]報道脫落、剔除人數及其原因；3篇文獻[28,36,39]報道未見脫落。

納入文獻均為隨機分組，9篇文獻[20-22,25-26,29,32,37,40]采用隨機數字表隨機分組，2篇文獻[34-35]采用計算機軟件隨機分組，其余10篇文獻僅提及“隨機”字樣，具體隨機方法未進行描述；4篇文獻[25,28,34-35]進行隨機分配隱藏，7篇文獻[24,26,28,34-35,37,39]對測量結局指標的研究員實施盲法，偏倚風險評估見圖2。

圖2 偏倚情況概述

2.3網狀meta分析結果

2.3.1各項干預措施的網狀關系 本研究共納入21項研究，包括11項RCTs和10項CCTs，結局指標為總有效率，對照組干預措施為西藥。網狀關系圖中，樣本量大小以圓點表示，納入文獻的數量用線條的粗細代表。由圖3可得針刺、西藥、針刺+藥物各組樣本量較大；針刺對比西藥、針刺+藥物對比西藥研究出現頻率的較多。11項干預措施形成3個閉合環(huán)，圓點相連者為干預措施的直接比較，圓點不相連者為干預措施的間接比較。

A.針刺；B.灸法；C.西藥；D.內熱針+推拿；E.針刺+藥物；F.針刺+藥物+物理因子療法；G.針刺+罐法；H.電針+藥物+罐法；I.針刺+物理因子療法；J.針刺+藥物+罐法；K.電針+罐法。圖3 納入21項研究總有效率的網狀結構圖

2.3.2不一致性檢驗 共3個閉合環(huán)，其中藥物-電針聯(lián)合藥物+罐法-電針+罐法閉合環(huán)僅有直接比較，故無法進行不一致性檢驗。余下2個閉合環(huán)IF值介于0～0.95,95%CI下限均包含0,可見無明顯不一致性，如圖4。

圖4 針灸治療FMS網狀meta分析的不一致性檢測圖

2.3.3發(fā)表偏倚和小樣本效應評價 2種干預措施的直接比較用漏斗圖中點的不同顏色表示。如圖5所示，圖形大致對稱，但底部兩側仍有差異，提示本研究可能存在發(fā)表偏倚或小樣本效應。

圖5 針灸治療FMS網狀meta分析的比較-校正漏斗圖

2.3.4PSRF參數及非一致性模型檢驗 采用GeMTC軟件對數據進行統(tǒng)計分析。如表2所示，在一致性模型下，PSRF參數接近1，表明收斂性尚可，可應用一致性模型進行網狀meta分析，同時采用點分法模型編程進行非一致性模型檢驗。結果，P-value均>0.05，說明臨床總有效率非一致性模型差異無統(tǒng)計學意義，說明一致性較好。

表2 PSRF參數

2.3.5不同治療措施數據分析 分析隨機效應模型的數據結果后可得表3。研究結果顯示，相比西藥治療，針刺+藥物的OR值為4.51,95%CI2.13～9.33；針刺+罐法的OR值為6.51,95%CI1.90～27.28；針刺+物理因子療法的OR值為8.34,95%CI1.95～72.91，提示針刺+藥物、針刺+罐法、針刺+物理因子療法的療效明顯優(yōu)于西藥(95%CI區(qū)間值不包含1，具有統(tǒng)計學意義)。

表3 針灸治療FMS的臨床療效網狀meta分析OR(95%CI)

干預措施FGHIJKA1.56(0.28,9.20)2.12(0.56,9.52)0.48(0.11,2.48)2.78(0.66,22.58)1.16(0.09,79.44)0.55(0.11,2.68)B1.72(0.24,12.77)2.39(0.45,13.31)0.53(0.09,3.80)3.11(0.48,35.90)1.32(0.08,91.24)0.60(0.10,4.29)C4.71(0.96,26.20)6.51(1.90,27.28)1.43(0.35,7.33)8.34(1.95,72.91)3.56(0.31,236.67)1.62(0.36,7.88)D1.07(0.09,12.63)1.49(0.19,12.61)0.33(0.03,5.55)2.08(0.19,26.47)0.88(0.04,75.74)0.37(0.03,3.45)E1.04(0.18,6.53)1.49(0.32,7.39)0.33(0.06,1.91)1.88(0.37,17.53)0.81(0.06,62.54)0.37(0.06,2.04)F11.36(0.16,12.48)0.31(0.03,3.51)1.94(0.16,27.11)0.81(0.04,62.49)0.35(0.04,3.15)G10.22(0.03,2.72)1.36(0.18,16.50)0.56(0.04,35.42)0.25(0.03,1.77)H15.82(0.61,72.57)2.59(0.13,161.22)1.08(0.22,4.86)I10.40(0.02,32.78)0.18(0.02,1.59)J10.42(0.01,8.11)K1

2.3.6臨床療效排序 對不同干預措施治療FMS的總有效率進行排序，表格數值結合圖形進行判斷，得出不同治療手段的排序結果，提示針刺+物理因子療法為治療FMS的最佳措施。如表4、圖6所示。

表4 各項干預措施治療FMS的臨床療效排序比較

圖6 不同干預措施治療FMS的臨床療效排序概率圖

3 討 論

3.1中西醫(yī)認識 FMS是一種以全身骨骼肌肉彌漫性疼痛為主癥的風濕免疫疾病，并伴感覺異常、睡眠障礙及情緒紊亂等癥狀，病因不明。雖然中醫(yī)古籍中并沒有“纖維肌痛綜合征”“纖維肌痛癥”等病名，但根據其臨床特點，多數醫(yī)家認為FMS頗似《靈樞》之“周痹”“周痹者，在于血脈之中，隨脈以上，隨脈以下，不能左右，各當其所”，均以全身彌漫性疼痛為特點?！鹅`樞》又論其病機“此內不在臟，而外未發(fā)于皮，獨居分肉之間，真氣不能周”，可見氣機失調是發(fā)病的關鍵因素之一。

3.2針灸的臨床療效 西醫(yī)常規(guī)選用抗抑郁藥、止痛藥等[41]藥物治療，但時有不良反應發(fā)生，故臨床上常用多種措施聯(lián)合干預本病。相比西藥而言，針灸治療方案突顯出有效、簡便、不良反應小等優(yōu)勢，為臨床常用的治療措施。

本研究共納入11項RCTs和10項CCTs，比較11種不同干預措施治療FMS的臨床療效，發(fā)現針刺+物理因子療法的療效最佳。針灸調暢氣機，疏通經絡，治療慢性疼痛具有優(yōu)勢[42-43]，此外，針灸在改善失眠[44-45]和情緒障礙[46-47]方面也有很好療效。2017年歐洲抗風濕聯(lián)盟(EULAR)的FMS治療管理指南[9,48]中提出，中等質量證據表明針灸能夠有效減輕FMS患者骨骼肌肉疼痛，提高生活質量。物理因子療法應用天然或人工物理因子能作用于人體，以預防和治療疾病，包括磁療(TDP照射等)、光療(紅光照射等)、電療等，研究表明TDP照射可提升體內腦啡肽的含量[49]，紅光治療能調節(jié)炎癥因子水平[50]，從而達到鎮(zhèn)痛作用。臨床可參考meta分析結果選擇針刺結合物理因子療法治療患者，兩者聯(lián)合可提高療效，同時緩解患者的畏針心理。

3.3本研究存在的局限性 針灸相關療法龐雜，拘泥于傳統(tǒng)meta分析2種療法的局限對比，目前尚缺乏各類針灸療法之間的對比。隨著循證方法的不斷完善，網狀meta分析能同時對多項干預措施進行比較，使研究者有系統(tǒng)的認知。本文檢索了國內外文獻，進行網狀meta分析比較，說明了針灸相關療法治療FMS有較大的臨床優(yōu)勢，但也存在著諸多不足，主要有以下3點：(1)納入研究的質量參差不齊，半數文獻未提及具體的隨機分配方式、未采用分配隱藏、缺失對分配者和評估者的施盲，使結果存在較大的偏倚風險；未報告治療后的隨訪及不良反應，則無法準確評估針灸和西藥治療的安全性比較。(2)缺乏高投入、多中心、大樣本的RCT，存在文獻證據等級降低的可能；國內文獻結果陽性的占比高，存在發(fā)表偏倚的可能。(3)各項研究的針刺手法、選穴、療程、留針時間等方面存在諸多差異，導致研究數據結果內部異質性高、合并性差。

綜上所述，通過嚴格質量評價及偏倚風險評價后進行網狀meta分析，研究結果可知，各項干預措施中，研究樣本量最大為針刺，其次為針刺+藥物、電針+藥物+罐法、電針+罐法；出現頻率較多的對比研究為西藥與針刺、西藥與針刺+藥物；與西藥治療相比，針刺+物理因子療法、針刺+罐法、針刺+藥物療效顯著。根據療效排序概率表，提示優(yōu)先推薦針刺+物理因子療法。由于受到文獻質量的限制，最終結論的推廣仍需要高水平的臨床研究進一步驗證。