陳明月 張雪麗 湯光宇

隨著人口老齡化，骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis,OP）在全球的患病率逐漸增加，已成為重要的公共衛(wèi)生問題。OP 是一種代謝性骨骼疾病，其特征為骨量減少和骨微結構的退化，導致骨脆性和骨折易感性增加[1]。骨質(zhì)疏松性骨折是OP 的嚴重并發(fā)癥，可引起急性或慢性疼痛、殘疾，極大地降低了病人的生活質(zhì)量，甚至增加死亡的風險，同時也給醫(yī)療衛(wèi)生和社會保障體系帶來沉重負擔[2]。

多種影像技術在OP 的診療過程中發(fā)揮著重要作用。其中，雙能X 線吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry, DXA）測定的面積骨密度（area bone mineral density, aBMD）能反映骨量信息，是當前診斷OP 的金標準,但其屬于二維成像，尚存在以下不足：①脊柱退行性改變、脊柱側彎及后凸畸形、主動脈鈣化和未被識別的輕度骨折都會引起DXA 假性aBMD 增加[3]；②DXA 無法區(qū)分松質(zhì)骨與皮質(zhì)骨，而小梁骨具有比皮質(zhì)骨更早期的增齡損失[4]，這降低了DXA 的敏感性；③體質(zhì)量或身體厚度影響DXA測量，對肥胖病人的診斷準確性會降低[5]；④DXA 對骨骼尺寸存在較大依賴性，在骨骼體積較小的受試者中BMD 值會被錯誤地低估，因此在兒童骨骼測量中應用受限[6]。同時，越來越多的證據(jù)表明僅依賴DXA 進行OP 篩查和骨折風險評估存在一定局限性，如目前英國的臨床指南不建議單獨使用DXA進行 OP 篩查[7]。

定量CT（quantitative CT,QCT）通過專用軟件和校準體模可將CT 值轉(zhuǎn)換為腰椎或髖部體積骨密度（volumetric bone mineral density,vBMD）。QCT 已被普遍認為可以診斷OP。在此基礎上，近年有研究者[8]提出了基于CT 技術的OP 機會性篩查，即“機會性CT”，具體是指通過借助因其他臨床目的而進行的常規(guī)CT 成像來尋找潛在的OP 病人和進一步評估骨折風險。在我國，每年針對各種臨床適應證和胸部體檢進行了大量的CT 掃描，機會性CT 篩查在輻射劑量、檢查時間和成本等方面不會給病人帶來額外負擔，克服了傳統(tǒng)專用QCT（專門為骨骼定量測量獲取的CT）的不足。許多定期接受CT 檢查的病人可以從這種機會性策略中獲益。本文回顧了國內(nèi)外機會性CT 篩查OP 的最新研究進展，較為全面地闡述了不同篩查方法及相關臨床應用，為擴大臨床實踐提供了理論支持。

1 機會性CT 篩查OP 的方法

基于CT 的BMD 評估方法主要有3 種，分別為傳統(tǒng)專用QCT、機會性QCT 和直接使用椎體CT 值，其中機會性QCT 包括異步外部校準QCT 和無體模校準 QCT（phantomless QCT,PL-QCT）（表 1）。QCT的校準體模是由已知濃度的羥基磷灰石或磷酸鉀（K2HPO4）制作成的固體模型。傳統(tǒng)專用QCT 掃描時，將體模置于受檢者下方，與受檢者同時接受掃描，采用同步外部校準方式（圖1A）。然而，臨床常規(guī)CT 檢查時體模不會與病人一同掃描，因此專用QCT 不適合做機會性篩查。而機會性QCT 和直接使用椎體CT 值為OP 的機會性篩查提供了契機。

表1 基于CT 的BMD 評估方法的特點對照

1.1 機會性QCT 機會性QCT 評估BMD 具有顯著的優(yōu)勢，可以從多平面選取興趣區(qū)（ROI），測量結果受脊柱退行性疾病、脊柱畸形、血管鈣化、組織重疊以及體質(zhì)量變化的影響較小（圖2）。該方法具有異步外部校準和無體模校準2 種方式，是OP 機會性篩查的主要方法。①異步外部校準QCT 是對體模進行單獨質(zhì)量控制掃描，獲得的校準方程式應用于后續(xù)的病人掃描，這極大地方便了臨床上QCT 的機會性使用（圖1B、1C）；但病人掃描與體模掃描之間可能存在較大時間差，如果CT 掃描設備不穩(wěn)定，則不同時間點所獲得的vBMD 可能不夠準確。在臨床實踐中，CT 掃描設備的穩(wěn)定性可以通過間隔較短的定期質(zhì)量控制掃描來糾正。有研究[9]表明，通過異步校準QCT 可以更加方便地獲得脊柱vBMD，且具有與傳統(tǒng)QCT 相似的準確度和短期精度。國際臨床密度測定學會（International Society for Clinical Densitometry,ISCD）提出，在恒定校準和掃描設備穩(wěn)定的前提下，可以使用異步校準掃描來代替?zhèn)鹘y(tǒng)同步體模校準[10]。②PL-QCT 是指將受試者自身內(nèi)部組織（肌肉、脂肪、血液）和/或空氣的CT 值作為校準參考來計算vBMD（圖1D）。PL-QCT 避免了異步校準QCT 掃描設備不穩(wěn)定影響測量結果的問題。然而，PL-QCT 由于手動選擇人體內(nèi)部校準組織的ROI，重復測量精度低于異步校準QCT[11]。此外，由于內(nèi)部校準組織的成分因受試者而異，PL-QCT 會產(chǎn)生額外的BMD 準確度誤差，具體取決于使用的內(nèi)部校準組織類型[12]。根據(jù)受試群體進行具體調(diào)整可以最大限度減少此類錯誤。Liu 等[13]開發(fā)了一種自動選擇組織ROI 的PL-QCT 新系統(tǒng)，確保了BMD測量的一致性，從而顯著提高了精度，同時保持了與基于體模的QCT 相似的OP 診斷性能。這種高精度和高準確度的自動PL-QCT 系統(tǒng)有望作為OP 機會性篩查工具并有較大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

圖1 基于CT 的BMD 篩查方法。A 圖，體模置于病人身下行同步外部校準掃描（傳統(tǒng)專用QCT）；B、C 圖，單獨使用體模行質(zhì)量控制掃描，對后續(xù)病人行異步外部校準掃描；D 圖，使用腰大肌和皮下脂肪對BMD 行無體模校準；E 圖，直接使用L1 椎體CT 值。

圖2 機會性QCT 測量腰椎BMD 方法。以L1 椎體為例，在QCT 工作站上通過調(diào)整橫斷面（A）、矢狀面（B）和冠狀面（C）影像將ROI（圓圈和橫線所示）放置于椎體的中央?yún)^(qū)域。

1.2 直接使用椎體CT 值 隨著CT 掃描設備校準水平的進步，有研究者[8]提出直接使用常規(guī)CT 值（以HU 為單位）評估BMD 的可能性。與其他椎體相比，L1椎體作為第1 個不帶肋骨的椎體易于識別，它在所有標準的胸部和腹部CT 掃描中均可見，大大提高了機會性CT 的總體篩查率。Perrier-Cornet 等[14]研究表明，在 L1椎體中（避開骨皮質(zhì)）手動放置橢圓形ROI 是量化椎體CT 值和評估BMD的可靠方法（圖1E），測量結果與DXA T 分數(shù)密切相關。在縱向評估BMD 變化的機會性篩查中發(fā)現(xiàn)，L1椎體CT 值自動測量與手動放置ROI 的數(shù)據(jù)顯示出良好的一致性[15]。不同制造商生產(chǎn)的CT 掃描設備之間存在衰減值測量的系統(tǒng)性偏差[16]。在進行多中心研究時需注意此點。與QCT 相比，直接使用椎體CT 值評估BMD 的準確性相對較低，其診斷OP的價值仍需進一步探討。

2 機會性CT 篩查OP 的衍生技術

2.1 CT X 線吸收法（CT X-ray absorptiometry,CTXA） CTXA 是利用3D QCT 數(shù)據(jù)集生成類似DXA 的骨骼投影影像以評估髖部（股骨近端/股骨頸）aBMD 的技術。在使用參考數(shù)據(jù)計算后，可以通過QCT 衍生的aBMD 得出DXA 等效T 評分。已有研究[17]顯示CTXA 與DXA 在股骨近端BMD 測量中具有高度一致性，并在異步校準的機會性QCT 中得到了充分驗證。CT 較二維平面投影可獲得更多解剖細節(jié)，因此CTXA 比DXA 提供更多的研究信息。通過CTXA 在常規(guī)骨盆CT 掃描中進行前瞻性或回顧性的股骨頸BMD 的機會性測量，有助于提高OP 整體篩查率。CTXA 的股骨頸aBMD 和等效T 評分的臨床接受度比傳統(tǒng)QCT 測量值更廣泛，現(xiàn)已被引入WHO 骨折風險評估工具（fracture risk assessment tool,FRAXTM）中，該工具整合了多種臨床風險因素，可計算40～90 歲人群骨質(zhì)疏松性骨折的10 年概率[18]。

2.2 有限元分析 骨強度下降是發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的重要因素之一，但在篩查或分層骨折風險的臨床工作中，CT 成像的生物力學相關性仍沒有得到充分考慮。有限元分析（finite element analysis,FEA）是一種利用CT 成像數(shù)據(jù)建立特定模型以評估骨微結構和機械強度的無創(chuàng)性方法。該模型使用CT 衍生的骨幾何學、骨皮質(zhì)厚度和材料特性數(shù)據(jù)來預測包括脊柱和髖關節(jié)在內(nèi)的骨質(zhì)疏松性骨折風險。Allaire 等[19]研究表明較低的腰椎強度與新發(fā)或惡化的椎體壓縮性骨折有關。Rayudu 等[20]使用常規(guī)多層CT 成像數(shù)據(jù)生成FEA 模型以評估椎體骨折風險，結果顯示掃描層厚（1 mm 和3 mm）和是否使用靜脈對比劑對FEA 預測值無顯著影響，基于常規(guī)CT 的FEA 機會性應用具有臨床可行性。此外，Winsor 等[21]驗證了PL-QCT 在FEA 骨強度估計中的有效性。近年來，美國醫(yī)學協(xié)會提出了一種更全面的骨骼評價手段——生物力學CT（biomechanical CT，BCT），其內(nèi)容包括FEA 的骨強度信息、髖部CTXA 的等效T分數(shù)以及脊柱vBMD 測量，OP 機會性篩查被批準作為BCT 檢查的主要臨床適應證[22]。近年有研究[23]表明，CT 衍生的FEA 骨強度在髖部骨折預測中具有比DXA aBMD 更好的性能，但其用于椎體時并沒有顯著優(yōu)于單獨使用vBMD，vBMD 和FEA 強度結合只能輕微地改善骨折相關性。

3 機會性CT 篩查在OP 中的臨床應用

3.1 篩查OP 病人 通過借助因其他臨床目的而進行的CT 成像對OP 進行機會性篩查可以有效降低成本和輻射暴露。此外，機會性CT 允許對既往CT 影像進行回顧性分析，任何胸部、腹部或盆部掃描都適用于椎體BMD 評估。Cheng 等[24]在一項大型多中心研究中報道了機會性使用肺癌篩查的低劑量胸部CT 評估OP 的可行性，結果顯示L1-L2vBMD 篩查 50 歲以上中國女性OP 的患病率為29.0%，與DXA 檢查的患病率(29.1%)相當，而檢出男性 OP 的患病率是 DXA 的 2 倍多（13.5%和6.5%）。盡管胸椎的平均BMD 值高于腰椎，但Therkildsen 等[25]使用心臟CT 掃描評估冠心病病人的胸椎BMD 值的研究表明，基于胸椎BMD 的機會性OP 篩查同樣具有臨床價值。

2013 年 Pickhardt 等[26]提出根據(jù) DXA 定義的骨量分類，當L1椎體CT 閾值為160 HU 時，其診斷OP的敏感度為90%，閾值為110 HU 的特異度＞90%，而L1椎體CT 值＜100 HU 可以幫助識別需要進一步評估或治療的高危人群。隨后在此基礎上一些研究者[14，27-28]相繼在糖尿病、類風濕性關節(jié)炎及與骨質(zhì)流失相關的癌癥病人中開展了大量研究。近年，Jang等[29]通過20 000 多例CT 掃描的大樣本建立了不同年齡段L1椎體CT 值的參考范圍，以便快速進行機會性OP 篩查。在臨床應用中，常規(guī)椎體CT 值由于診斷價值有限可作為一種初篩工具，幫助識別OP 高風險個體以確定是否需要進一步DXA 或QCT 檢查。

3.2 預測骨折風險 椎體骨折（vertebral fracture,VF）是所有骨質(zhì)疏松性骨折中最常見的，且與后續(xù)骨折的發(fā)生相關。Leonhardt 等[30]通過前瞻性隊列研究報道了使用機會性QCT 在58 例病人3 年隨訪期內(nèi)預測新發(fā)骨折的可行性，結果顯示vBMD 每降低1 mg/cm3，骨折概率增加3%，而DXA T 評分與新發(fā)骨折無顯著相關性。Johannesdottir 等[31]在更大的隊列研究中進一步觀察到無論VF 發(fā)生位置如何，使用胸椎或腰椎vBMD 及FEA 強度估計都可以很好地進行預測。使用椎體CT 值同樣為骨折風險評估提供了客觀依據(jù)。還有研究者[32]發(fā)現(xiàn)中或重度椎體壓縮性骨折病人的L1椎體CT 值顯著減低，L1椎體CT 值≤90 HU 可能是確定VF 風險的最佳閾值。Lee 等[33]回顧性分析了507 名65 歲以上的成年人胸/腹部CT 影像，其中有114 例病人在隨訪期內(nèi)發(fā)生骨折，結果表明L1椎體CT 值的降低與未來椎體或其他位點骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生密切相關。

在過去的5 年中，人工智能技術，尤其是深度學習算法越來越多地應用于OP 骨折風險的預測，對CT 數(shù)據(jù)集中的椎骨進行全自動分割和標記顯著提高了篩查效率。L?ffler 等[34]研究發(fā)現(xiàn)基于CT 的全自動骨骼測量數(shù)據(jù)(骨礦含量除外)對VF 的預測能力優(yōu)于DXA，且自動和手動測量之間無明顯差異。近年，一項基于腹部CT 的骨骼、肌肉和脂肪全自動模型提供了與FRAXTM相當?shù)男阅埽蓪o癥狀成人未來骨質(zhì)疏松性骨折進行預測[35]。

盡管CT 機會性篩查的各種方法已經(jīng)展現(xiàn)出良好的性能，但骨質(zhì)疏松性骨折是多因素共同作用的結果，包括年齡、性別、先前骨折史、使用糖皮質(zhì)激素或其他高危合并癥等[7]。真正改善骨折風險預測的關鍵可能是將BMD 篩查結果與其他臨床風險因素相結合，再整合到骨折風險評估工具中，并提高模型的可重復性。

3.3 縱向評估療效 OP 治療旨在改善并維持BMD 以降低骨折風險。皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨因代謝轉(zhuǎn)換率不同，對藥物治療反應也不同。機會性QCT 不僅可以評估骨的整體vBMD 和骨強度（聯(lián)合FEA），還能分別評估皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨，有助于更好地了解OP 治療對骨骼的具體影響。Brown 等[36]在對絕經(jīng)后OP 婦女的治療研究中發(fā)現(xiàn)，與阿侖膦酸鈉相比，羅莫單抗對腰椎vBMD 和FEA 骨強度參數(shù)的改善更顯著，其中松質(zhì)骨的vBMD 百分比變化趨勢高于皮質(zhì)骨（分別為21.4%和17.8%）；同時觀察到椎體強度的絕對變化與vBMD 變化的相關系數(shù)高于DXA。這一發(fā)現(xiàn)支持QCT 在評估OP 療效方面優(yōu)于DXA。另有研究[37]表明在類風濕性關節(jié)炎病人中使用基于CT 的FEA 能夠縱向評估療效；腰椎骨強度預測值在特立帕肽治療6 個月和12 個月后的百分比增加（10%和14%）均大于aBMD（4.0%和6.6%），更重要的是前者與骨代謝標志物水平的變化顯著相關。

3.4 肌肉、脂肪等身體成分信息的獲取 機會性CT 篩查可以將BMD 與肌肉、脂肪等身體成分的定量分析結合起來，后者有助于診斷肌少癥。肌少癥被定義為骨骼肌質(zhì)量和功能受損，已被證明是髖部骨折的獨立預測指標，并且與生活質(zhì)量下降和死亡率增加相關[38]。肌少癥可以根據(jù)CT 影像上的肌肉橫截面積或肌肉密度來診斷。骨骼和肌肉組織關系密切、交互作用。已有研究[39]顯示，椎旁瘦組織對BMD 的變化存在正向作用，而肌間脂肪與之相反。“骨肌減少癥”是指同時患有OP 和肌少癥的病人，預后通常比僅患有肌少癥或OP 的人群要差。機會性CT 在常規(guī)CT 掃描的基礎上同時獲取額外的骨量和身體成分信息，為OP 和肌少癥病人的早期診斷、評估和干預提供了客觀依據(jù)。

4 機會性CT 篩查OP 的注意事項

在機會性CT 的相關研究中，不同掃描設備采集和重建參數(shù)的差異較大，對比劑、管電壓和管電流以及層厚等因素對BMD 測量的影響尚不明確，應用軟件的圖像分割技術和分析算法同樣影響骨骼評估。將CT 評估所需的技術因素標準化，有助于更廣泛地實施OP 機會性篩查。

4.1 CT 掃描參數(shù) 較高的輻射劑量一直是限制CT 臨床應用的因素，降低管電壓和管電流可以降低輻射劑量。Garner 等[40]研究發(fā)現(xiàn)，與脂肪或軟組織相比，管電壓對松質(zhì)骨CT 值的影響更顯著，隨著管電壓的降低，L1椎體CT 值增加；120 kV 條件下的L1椎體CT 值參考標準不能直接應用于其他電壓設置下的單能或雙能CT。而當管電流降低至標準值的10%～25%時，CT 影像受噪聲干擾較大，導致BMD絕對值的顯著改變[41]。采用CT 技術進行機會性篩查時需要嚴格的質(zhì)量控制管理，以確保結果的準確性和可重復性。

4.2 對比劑 目前，對比劑對BMD 測量結果的影響意見不一。Ziemlewicz 等[42]研究顯示，在盆腔增強CT 中通過CTXA 獲得的股骨近端aBMD 幾乎與平掃相當。然而有研究[43]表明，在給予對比劑后，脊柱QCT 測量值可能具有較大差異。對比劑注射后滲透到高度多孔且血管化良好的椎體松質(zhì)骨中，顯著增加了其CT 值。因此，如果BMD 測量值沒有根據(jù)對比增強進行調(diào)整，增強CT 可能導致7%～25%的OP病人漏診。對比劑同樣可以導致肌肉密度衰減值增加，在使用椎旁肌肉作參考的PL-QCT 中，增強后的vBMD 測量值平均增加了8.6%[44]。未來還需進一步明確對比劑對BMD 測量的潛在影響，以及是否與對比劑使用量、圖像采集時期、心臟射血分數(shù)以及骨髓血管化程度有關。

4.3 診斷標準 機會性QCT 的診斷標準較明確，使用國內(nèi)外專家組制定的腰椎QCT 診斷閾值：BMD（mg/cm3）＜80 為 OP，80 ≤BMD ≤120 為 低 骨 量，BMD＞120 為骨量正常[45]。而直接使用椎體CT 值的篩查方法目前尚缺乏公認的標準，并且相關閾值根據(jù)特定人群的OP 罹患風險高低會有所不同。在糖尿病、類風濕性關節(jié)炎等高危人群中，應當使用更高的敏感度閾值，以最大限度地減少假陰性結果。此外，除了較為成熟的椎體篩查，相關研究[46]中也介紹了肱骨近端、橈骨遠端、脛骨遠端等不同骨骼位點的CT 閾值。在將這些非標準部位的BMD 測量結果納入臨床實踐之前，仍需要對各自的診斷閾值進行獨立驗證。

5 小結

機會性CT 篩查借助臨床常規(guī)CT 掃描，可以獲取骨量、骨強度和身體成分等附加價值，臨床應用前景廣闊。能夠提高臨床上OP 病人的檢出率，同時減少DXA 檢查數(shù)量，有望節(jié)省大量醫(yī)療費用、減少人群輻射劑量。對于存在DXA 假陰性骨折或無法進行DXA 檢查的病人，這種機會性策略尤為重要。隨著人工智能在OP 研究領域的應用，全自動或半自動機會性CT 可提高骨折高危人群的篩查效率，但其能否真正改善骨折風險評估仍有待長期隨訪觀察，掃描標準化、診斷閾值等問題也需要進一步研究。