李衛(wèi)華 唐利榮 張鵬 王振常*

進(jìn)食障礙（eating disorder,ED）譜系疾病常見的3 種類型包括神經(jīng)性厭食癥（anorexia nervosa,AN）、神經(jīng)性貪食癥（bulimia nervosa, BN）、暴食障礙（binge-eating disorder,BED）[1]。ED 好發(fā)于青少年及年輕女性。隨著國內(nèi)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，ED 的患病率不斷提高，在我國女性中的患病率為7.04%[2]。AN 是一種嚴(yán)重而持久的精神類疾病，患病率較低（不足0.1%），但死亡率較高；臨床以體質(zhì)量顯著低于正常水平、嚴(yán)格限制性進(jìn)食行為或暴食-清除行為、極度恐懼體質(zhì)量增加以及體象障礙為主要特征[3-4]。AN的臨床治療困難，治療后長期緩解率僅為30%～40%；緩解期主要通過體質(zhì)量恢復(fù)正常評估，而AN相關(guān)心理、精神障礙可在臨床緩解后長期存在，造成病情反復(fù)[4]。BN 的病因與發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，在年輕女性中的患病率為1%～1.5%，治療后長期緩解率為55%；臨床診斷需具備3 個基本特征，包括反復(fù)發(fā)作性暴食伴主觀失控感，為防止體質(zhì)量增加出現(xiàn)不恰當(dāng)?shù)那宄袨椋^度關(guān)注體質(zhì)量和體型，且暴食及清除行為的發(fā)生頻率為“平均至少每周1 次并持續(xù)3 個月以上”[1，5]。BED 患病率為 3%，遠(yuǎn)高于 AN 和BN，且復(fù)發(fā)率高達(dá) 33%[6]。BED 與 BN 共同的臨床特征是無法控制的反復(fù)發(fā)作性暴食，主要區(qū)別是BED病人沒有因控制體質(zhì)量而發(fā)生不恰當(dāng)?shù)那宄袨?，例如催吐、?dǎo)瀉等。ED 的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，缺少有效的治療干預(yù)策略。

ED 作為一種神經(jīng)精神疾病，與病人的腦結(jié)構(gòu)重塑關(guān)系密切。隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，結(jié)構(gòu)MRI 技術(shù)憑借無創(chuàng)性、高分辨力等優(yōu)勢已被廣泛用于ED 研究。本文綜述了近年來腦結(jié)構(gòu)MRI 用于ED 病人的臨床研究進(jìn)展，從神經(jīng)影像學(xué)角度探討ED 腦結(jié)構(gòu)重塑規(guī)律，以期為ED 的診斷和治療提供新的思路。

1 結(jié)構(gòu)MRI 在ED 病人中的應(yīng)用研究概述

目前常用于ED 研究的腦結(jié)構(gòu)MRI 方法包括基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry,VBM）、基于表面的形態(tài)學(xué)分析（surface-based morphometry,SBM）和擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI）。VBM 和 SBM 分析方法常用于腦灰質(zhì)的評估。VBM 技術(shù)通過圖像分割與配準(zhǔn)算法可自動、定量地計(jì)算腦組織成分（灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液）的密度或體積，實(shí)現(xiàn)對大腦結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)分析。SBM技術(shù)則通過對顱腦組織分割與皮質(zhì)重建，計(jì)算皮質(zhì)厚度、表面積、曲率、腦溝深度等指標(biāo)以量化大腦灰質(zhì)形態(tài)結(jié)構(gòu)。DTI 可直觀顯示腦白質(zhì)纖維束的微觀結(jié)構(gòu)改變，通過描繪大腦中水分子擴(kuò)散運(yùn)動的程度和方向，能較好地評估ED 相關(guān)皮質(zhì)下神經(jīng)纖維束的完整性及皮質(zhì)之間的結(jié)構(gòu)連通性，其參數(shù)包括各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy, FA）、平均擴(kuò)散率（mean diffusivity,MD）等。其中，F(xiàn)A 可定量水分子擴(kuò)散方向，較高的FA 值反映軸突連貫性和髓鞘形成較好，F(xiàn)A 值下降則提示腦白質(zhì)完整性受損；MD 可量化擴(kuò)散程度，MD 值增加與脫髓鞘的慢性損傷有關(guān)。通過對ED 腦灰質(zhì)及白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)的研究，有助于發(fā)現(xiàn)ED 病人腦結(jié)構(gòu)異常與臨床特征的相關(guān)性，并可能為制定個體化診療方案提供客觀依據(jù)。

2 基于VBM 的研究

2.1 AN 基于VBM 對AN 病人腦結(jié)構(gòu)改變的分析顯示，病人的腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變區(qū)域可參與認(rèn)知控制、情緒加工、獎賞及味覺處理、注意力及身體加工等過程，可出現(xiàn)全腦或部分區(qū)域的灰質(zhì)體積（gray matter volume，GMV）減少，部分病人的 GMV 可隨臨床癥狀的恢復(fù)而增加。AN 相關(guān)腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變不排除因營養(yǎng)不良引起，但病人局部腦區(qū)GMV 的減少可能與AN 的神經(jīng)病理機(jī)制有關(guān)。

AN 病人常表現(xiàn)出認(rèn)知控制功能障礙的特征，如過度的限制性進(jìn)食與完美主義。認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)包括額-頂控制網(wǎng)絡(luò)以及扣帶回-島蓋網(wǎng)絡(luò)，在認(rèn)知、決策、行為控制等過程中發(fā)揮重要作用。前額皮質(zhì)是大腦中負(fù)責(zé)認(rèn)知控制和執(zhí)行功能的關(guān)鍵區(qū)域，AN病人前額皮質(zhì)GMV 減少可能會導(dǎo)致AN 過度認(rèn)知控制和執(zhí)行功能障礙。一些研究[7-9]發(fā)現(xiàn)，AN 病人的前額葉或額上、中、下回區(qū)域GMV 減少，而緩解期AN 病人的額下回GMV 減少與抑制控制和認(rèn)知控制有關(guān)并可持續(xù)存在。Kullmann 等[10]的研究顯示，在錯誤加工或抑制控制過程中，AN 病人前額皮質(zhì)激活增加，進(jìn)一步揭示了前額皮質(zhì)在AN 發(fā)病機(jī)制中的重要作用。但是，F(xiàn)rank 等[11]研究顯示青少年AN病人的眶額回、島葉及顳葉GMV 增加。這種差異可能因?yàn)檠芯康臉颖玖?、年齡范圍、伴隨疾病的不同等因素所致。前扣帶回是組成注意力相關(guān)神經(jīng)回路的重要組成部分，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)認(rèn)知控制和情緒加工過程；而正中扣帶回可能與AN 病人的過度完美性偏執(zhí)、認(rèn)知僵化和過分關(guān)注細(xì)節(jié)特征有關(guān)。Su 等[12]對AN 腦重塑特征進(jìn)行Meta 研究發(fā)現(xiàn)，病人前扣帶回及正中扣帶回GMV 減少且靜息態(tài)功能活動減低，提示AN 扣帶回不僅存在功能異常，還存在結(jié)構(gòu)障礙，且該結(jié)構(gòu)改變與功能損害有關(guān)。而Mühlau 等[13]對緩解期AN 病人的研究發(fā)現(xiàn)，前扣帶回區(qū)域GMV減少不隨臨床癥狀緩解而恢復(fù)，且與AN 癥狀嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，進(jìn)一步表明前扣帶回區(qū)域腦結(jié)構(gòu)重塑可能參與AN 的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制，并與AN 臨床治療困難、易復(fù)發(fā)相關(guān)。

AN 病人還可表現(xiàn)為快感缺乏，其與限制性進(jìn)食都被認(rèn)為與大腦的獎賞系統(tǒng)有關(guān)。大腦獎賞系統(tǒng)將代謝性饑餓及飽腹感信號與味覺、視覺處理和認(rèn)知動機(jī)因素相結(jié)合，從而調(diào)控進(jìn)食行為。腹側(cè)紋狀體是大腦獎賞系統(tǒng)通路的核心，該腦區(qū)富含多巴胺信號受體，參與基于獎勵的學(xué)習(xí)記憶和情緒處理等過程。Phillipou 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，AN 病人基底神經(jīng)節(jié)(包括腹側(cè)紋狀體)GMV 減少，表明AN 腹側(cè)紋狀體GMV 減少可能與獎賞回路異常有關(guān)。此外，味覺、視覺是驅(qū)動進(jìn)食行為的重要因素。島葉是初級味覺皮質(zhì)，在將信息傳遞至獎賞通路中起重要作用。Bomba等[15]的研究顯示，AN 病人島葉和小腦GMV 也出現(xiàn)減少，且島葉GMV 減少可致使味覺驅(qū)動進(jìn)食行為環(huán)路障礙，并可能參與AN 限制性進(jìn)食行為發(fā)生。此外，有研究者[15]認(rèn)為AN 病人強(qiáng)迫行為的神經(jīng)病理機(jī)制可能與小腦功能障礙有關(guān)。

AN 病人另一重要臨床特征是體象障礙。Kohmura 等[8]發(fā)現(xiàn)AN 病人顳上回GMV 減少與其對自己身體滿意程度降低相關(guān)，表明顳上回可能參與AN 的身體加工過程。而在Suchan 等[16]的研究中發(fā)現(xiàn)，AN 的體象障礙與位于外側(cè)顳枕葉視覺區(qū)域即所謂的外紋狀身體區(qū)（extrastriate body area，EBA）有關(guān)。

2.2 BN 與BED BN 與BED 病人的全腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)在VBM 上常無顯著異常改變，區(qū)域腦結(jié)構(gòu)改變可出現(xiàn)多個腦區(qū)GMV 增加或減少，主要涉及抑制控制、獎賞調(diào)控及味覺處理等過程。

BN 與BED 病人共同的臨床特征是無法控制的反復(fù)發(fā)作性暴食，存在明顯的抑制控制能力下降?？纛~回在食物攝入控制和飽腹感方面發(fā)揮著重要作用。Sch?fer 等[17]發(fā)現(xiàn) BN 和 BED 病人的內(nèi)側(cè)眶額回GMV 增加，這可能與早期飽足體驗(yàn)和食物獎賞價(jià)值的紊亂有關(guān)，并可能驅(qū)動食物回避行為，推測該區(qū)域可能是BN 與BED 神經(jīng)病理的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。而Li 等[18]發(fā)現(xiàn)BN 病人的額上回、內(nèi)側(cè)和旁扣帶回GMV減少，可能與抑制控制受損有關(guān)。此外，BN 反復(fù)發(fā)作性暴食與大腦獎賞低反應(yīng)性有關(guān)，并可能發(fā)展為獎賞依賴綜合征。大腦獎賞調(diào)控系統(tǒng)通路包括中腦腹側(cè)被蓋區(qū)至紋狀體的中腦-邊緣通路，以及至腦皮質(zhì)（尤其是額葉）的中腦-皮質(zhì)通路。Sch?fer 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，BN 病人腹側(cè)紋狀體GMV 增加可能與BN 獎賞系統(tǒng)低反應(yīng)性進(jìn)程有關(guān)。背側(cè)紋狀體是基底神經(jīng)節(jié)的核心單元，包括尾狀核、殼核，參與獎賞、動機(jī)和自我調(diào)節(jié)進(jìn)程。BN 病人尾狀核GMV 減少、殼核GMV 增加或減少可能與觸發(fā)暴食行為存在關(guān)聯(lián)[19-21]。此外，島葉不僅參與驅(qū)動進(jìn)食行為，還可接收飽足感等感覺信息，如Frank 等[19]發(fā)現(xiàn)島葉GMV 增加可能會干擾個體的內(nèi)在感覺，導(dǎo)致飽腹感下降，加劇過度進(jìn)食罪惡感，誘發(fā)過量進(jìn)食后清除行為。

目前，有關(guān)BN 和BED 的腦結(jié)構(gòu)研究仍處于起步階段，尤其是BED。BN 與BED 病人GMV 改變區(qū)域及方向變化存在異質(zhì)性和不一致性，這可能與研究樣本局限性、診斷標(biāo)準(zhǔn)不同、病程、臨床癥狀嚴(yán)重程度以及伴隨疾病等有關(guān)。

3 基于SBM 的研究

3.1 AN SBM 用于AN 病人的腦結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，病人可出現(xiàn)部分腦區(qū)皮質(zhì)厚度下降、特定腦溝寬度與深度增加以及皮質(zhì)皺褶程度的改變，涉及認(rèn)知控制、身體加工等過程。有研究[7，22]發(fā)現(xiàn)AN 病人額頂葉及扣帶回網(wǎng)絡(luò)的GMV 和皮質(zhì)厚度較正常對照組明顯減少。還有研究[23-24]顯示AN 病人額葉、頂葉、感覺運(yùn)動皮質(zhì)、顳葉、島葉等多個區(qū)域均出現(xiàn)皮質(zhì)厚度改變。此外，Collantoni 等[25]研究還發(fā)現(xiàn)，AN 病人中央溝、中央后溝寬度和扣帶溝寬度、深度增加，而中央溝周圍、顳頂葉和額葉區(qū)域皮質(zhì)皺褶程度減低，但這些改變可在AN 長期緩解后恢復(fù)至正常。綜上所述，病人區(qū)域腦GMV 減少與皮質(zhì)厚度下降的腦區(qū)存在部分重疊，提示兩者可能具有相關(guān)性。因此，基于VBM、SBM 技術(shù)的研究方法可互為補(bǔ)充，為研究AN 的神經(jīng)生物學(xué)標(biāo)志物研究提供新思路。

3.2 BN 目前，SBM 技術(shù)用于BN 的研究相對較少，尚無對BED 的深入研究。臨床上，BN 病人常有明顯的進(jìn)食失控感以及不恰當(dāng)清除行為的沖動性。針對BN 的SBM 研究顯示，涉及自我調(diào)控、認(rèn)知控制的額葉和顳頂葉區(qū)域可出現(xiàn)皮質(zhì)結(jié)構(gòu)改變。Marsh 等[26]首次對BN 進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人額葉和顳頂葉區(qū)域存在廣泛的表面積減少，且額葉下區(qū)的表面積與病人臨床癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)，這可能是導(dǎo)致BN 自我調(diào)節(jié)功能障礙的原因。另有研究[27]顯示，BN 額葉、顳頂葉皮質(zhì)厚度減低與癥狀嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示其與認(rèn)知控制有關(guān)。此外，Berner等[28-29]研究還發(fā)現(xiàn)，BN 病人的額下回三角區(qū)、頂上回和背側(cè)后扣帶回的皮質(zhì)厚度減小，而丘腦腹外側(cè)核、杏仁核內(nèi)向曲率增加。

4 基于DTI 的研究

4.1 AN AN 的DTI 上可見腦白質(zhì)纖維束連接皮質(zhì)和皮質(zhì)下的大腦結(jié)構(gòu)，其參與認(rèn)知控制、獎賞及情緒加工過程。Maier 等[30]基于DTI 研究AN 病人的白質(zhì)變化，可見胼胝體FA 值降低，MD 值增加或減少，胼胝體前中部結(jié)構(gòu)連通性較正常對照組降低；而緩解期趨向或恢復(fù)正常，表明AN 病人的胼胝體白質(zhì)纖維束完整性受損，但這種變化是可逆的。Zhang 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，AN 病人胼胝體和扣帶束FA值降低，但與其體質(zhì)量指數(shù)無顯著相關(guān)性。另一項(xiàng)關(guān)于AN 的對照研究[32]顯示，雙側(cè)穹隆傘、額-枕束以及后扣帶白質(zhì)的FA 值減低，表明病人邊緣系統(tǒng)通路出現(xiàn)異常改變，這可能與其進(jìn)食行為紊亂、情緒加工和體象障礙有關(guān)。

4.2 BN 和BED 對BN 病人的DTI 研究發(fā)現(xiàn)，穹隆、放射冠延伸至內(nèi)囊后肢、胼胝體、島葉的皮質(zhì)下白質(zhì)的FA 值減低，提示腦白質(zhì)纖維束完整性受損，尤其是與味覺和大腦獎賞加工有關(guān)的放射冠區(qū)域[33]。He 等[34]發(fā)現(xiàn)BN 病人胼胝體鉗束及額顳束FA值減低與癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。而一項(xiàng)基于DTI 和圖論分析方法的研究[35]發(fā)現(xiàn)，BN 中腦皮質(zhì)邊緣獎賞系統(tǒng)、軀體感覺和視覺加工系統(tǒng)整體效率降低，且左側(cè)眶額皮質(zhì)和中腦皮質(zhì)邊緣、顳枕區(qū)結(jié)構(gòu)連通性增加，右側(cè)額下回與島葉、外側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)連通性減低。Frank 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，BN 病人的眶額皮質(zhì)、腦島與腹側(cè)紋狀體之間結(jié)構(gòu)連通性增加，眶額皮質(zhì)、杏仁核與下丘腦間結(jié)構(gòu)連通性減低，這表明眶額皮質(zhì)-紋狀體獎賞通路的結(jié)構(gòu)連接強(qiáng)度增加，但與下丘腦的連接強(qiáng)度降低，這可能對食欲調(diào)節(jié)有重要影響；而腦島與腹側(cè)紋狀體白質(zhì)連接強(qiáng)度增加，可能與味覺-獎勵系統(tǒng)驅(qū)動進(jìn)食相關(guān)。

目前對BED 相關(guān)腦白質(zhì)的研究很少，僅Estella等[37]研究發(fā)現(xiàn)，BED 病人額邊緣系統(tǒng)通路白質(zhì)纖維束軸向擴(kuò)散系數(shù)增加，提示這可能在決策過程中發(fā)揮重要作用。

5 小結(jié)

現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，ED 神經(jīng)結(jié)構(gòu)重塑涉及認(rèn)知調(diào)控、情緒加工、味覺及獎賞處理、注意力及身體加工的多個腦區(qū)，部分區(qū)域腦結(jié)構(gòu)的重塑可能會隨著臨床癥狀改善而有所恢復(fù)。AN 病人可出現(xiàn)腦GMV 及皮質(zhì)厚度減少、腦白質(zhì)纖維束完整性受損，且長期緩解后部分可逆，而涉及認(rèn)知控制的額下回、前扣帶回GMV 減少可在臨床緩解后持續(xù)存在，可能導(dǎo)致疾病反復(fù)。BN 與BED 腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)異常主要涉及抑制控制、獎賞調(diào)控及味覺處理等相關(guān)腦區(qū)，表明其可能在疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，但現(xiàn)有研究較少且結(jié)果存在較大差異。關(guān)于ED 相關(guān)的腦白質(zhì)研究有限，主要表現(xiàn)為前額控制通路、半球間以及邊緣系統(tǒng)通路完整性或結(jié)構(gòu)連通性異常，可能與獎賞處理、自我調(diào)節(jié)和身體形象加工有關(guān)，并可能參與疾病的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制。

目前對ED 腦結(jié)構(gòu)重塑機(jī)制的研究整體不足，尤其是BN 和BED 的研究仍處于初步階段，未來ED 相關(guān)研究應(yīng)更多地關(guān)注神經(jīng)結(jié)構(gòu)與功能重塑變化規(guī)律及疾病行為、心理學(xué)的關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步揭示發(fā)病的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，以期為新型干預(yù)策略尋求治療靶點(diǎn)。