張坤 謝雙雙 沈文

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，也是癌癥致死的重要原因之一[1]。HCC 的臨床病理診斷、治療決策和預后評估一直是研究的熱點問題。影像組學可以高通量地從病變中提取定量特征信息，因此影像組學的研究有助于促進HCC 的診療和預后評估。多項研究證明了基于MRI 的影像組學在HCC 鑒別診斷、組織學分級、微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、預后及療效評估等方面的應用價值。本文對上述相關研究進行綜述。

1 MRI 影像組學對HCC 的鑒別

目前，HCC 的術前診斷可以通過影像學檢查方法實現(xiàn)。HCC 具有典型的“快進快出”強化模式，該特征對其診斷具有重要意義[2]。但影像特征的評估較主觀，可能會影響HCC 診斷的準確性[3]。特別是HCC、肝內(nèi)膽管細胞癌和肝細胞-膽管細胞混合型癌的影像表現(xiàn)存在相似之處，而常規(guī)MRI 檢查對于HCC 鑒別尚有不足[4]。影像組學利用先進的圖像處理技術可高通量地從病變中提取定量特征信息，從而對腫瘤的生物學行為和異質性進行分析，因此影像組學在對HCC 等實體腫瘤的診斷中具有重要的應用價值[5-7]。Liu 等[8]回顧性納入患HCC、肝內(nèi)膽管細胞癌和肝細胞-膽管細胞混合型癌的85 例病人，基于每例病人的MRI 常規(guī)序列影像提取1 419 個影像組學特征，通過主成分分析法降維，采用支持向量機算法建模，結果發(fā)現(xiàn)基于MRI 的影像組學特征對鑒別HCC 具有一定價值。功能MRI 對HCC 的診斷也發(fā)揮著重要作用，而影像組學為功能MRI 的應用提供了重要補充。Ai 等[9]研究了基于體素內(nèi)不相干運動擴散加權成像（intravoxel incoherent motiondiffusion weighted imaging，IVIM-DWI） 的直方圖特征在HCC 鑒別診斷中的應用價值，發(fā)現(xiàn)IVIM-DWI的直方圖特征參數(shù)可以鑒別HCC 和肝血管瘤、肝囊腫等，其中假性擴散系數(shù)（D*）和灌注分數(shù)（f）比其他直方圖特征參數(shù)具有更好的診斷價值。深度學習技術的應用推動了影像組學的發(fā)展，在HCC 診斷方面也展現(xiàn)出臨床應用前景。Mokrane 等[7]基于深度學習方法評估了178 例伴有可疑肝結節(jié)的慢性肝病病人，并將這些結節(jié)歸類為HCC 高風險或低風險組，結果顯示基于深度學習的影像組學方法可以獲得較高的診斷效能，其受試者操作特征曲線下面積（AUC）為 0.74。Hamm 等[10]基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡對494 個肝臟病變的MRI 影像進行了統(tǒng)計分類，并驗證該方法診斷HCC 的性能，結果顯示基于深度學習的影像組學方法診斷HCC 的敏感度為90%，而放射科醫(yī)生的診斷敏感度為60%～70%。

由此可見，基于MRI 的影像組學在HCC 的鑒別診斷方面具有很大潛力。然而，MRI 為多序列掃描方法，而影像組學分析選擇的最佳序列目前尚無定論。另外，目前的組學研究多為相關性研究或診斷效能評估，很少有影像組學特征與HCC 病理特征的對照研究，而此方向可能正是影像組學向臨床應用推進的關鍵點。

2 影像組學特征與HCC 病理分級

HCC 的病理分級是確定治療方案和評估病人預后的關鍵因素。低分化HCC 病人的腫瘤復發(fā)率明顯高于高分化HCC 病人，因此前者需要更大的手術切緣范圍和更密切的術后隨訪[11]。許等[12]基于多參數(shù)MRI 影像組學特征預測HCC 的病理分級，結果顯示DWI 的子回歸分析模型特征Teta3、偏斜度以及T2WI 的高頻垂直分量小波系數(shù)能量s-5 是低分化HCC 的獨立預測因素。結合3 種特征預測低分化HCC 的AUC 為0.855，敏感度為70.0%，特異度為 86.7%。Shi 等[13]對 52 例 HCC 病人的 MRI 影像進行回顧性分析，并從IVIM-DWI 影像中提取了18 個直方圖特征參數(shù)，結果表明，基于邏輯回歸的診斷模型可以有效區(qū)分HCC 的病理分級 (AUC=0.917)。Geng 等[14]從 53 例 HCC 病人的磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)影像中提取107 個影像學特征，結果表明SWI 的影像組學特征與組織病理學分級顯著相關。

綜上所述，基于MRI 的常規(guī)序列以及功能成像均可以挖掘出HCC 病理分級相關的影像組學信息。這體現(xiàn)了影像組學在HCC 病理分級診斷中的重要輔助價值。然而，影像組學是基于圖像微觀特征的定量分析，可能會忽略病變或組織本身的生物學行為，因此有研究通過整合病變的臨床生物學特征以及影像組學特征構建模型來評估HCC 病理分級。Wu 等[15]基于 170 例 HCC 病人的 T1WI 和 T2WI影像提取腫瘤組學特征，利用影像組學特征、臨床特征因素和兩者聯(lián)合模型對HCC 病理分級進行評估，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合模型預測高級別HCC 的AUC 值為0.800，優(yōu)于臨床特征因素（AUC=0.600）和影像組學特征（AUC=0.742）。胡等[16]研究表明，釓塞酸二鈉（Gd－EOB-DTPA）增強MRI 可提供有關HCC 診斷的額外信息，例如肝膽期信號特征對于病灶的檢出和定性具有重要價值。但是，目前基于Gd-EOBDTPA 增強MRI 的影像組學特征預測HCC 病理分級的研究相對較少，這將是今后深入研究的方向。

3 MRI 影像組學對HCC MVI 的預測

存在MVI 表明腫瘤具有較強的生物學侵襲性，伴有MVI 的HCC 病人的術后復發(fā)率明顯高于無MVI 的病人[17]。術前準確預測MVI 有助于臨床及時選擇治療策略，優(yōu)化治療方案，從而降低術后復發(fā)風險，改善預后。MVI 的診斷取決于術后組織學檢查，而常規(guī)影像學方法對于術前診斷比較困難。一些研究表明，基于MRI 的影像組學方法能夠有效地在術前無創(chuàng)性預測MVI，如Song 等[18]回顧性分析了601 例HCC 病人的增強MRI 影像，利用影像組學術前預測MVI，結果顯示影像組學方法具有較高的診斷效能（AUC=0.731）。Li 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，基于 HCC的IVIM 直方圖分析可用于預測MVI，真實擴散系數(shù)（D）的第五百分位數(shù)預測MVI 效能最佳。

基于MRI 的影像組學分析可以挖掘揭示HCC的MVI 相關特征，但早期的研究多集中在HCC 腫瘤本身的影像組學分析，對腫瘤周圍組織的影像組學研究相對不足。而腫瘤周圍的微環(huán)境改變可能影響HCC 的生物學行為，因此值得進一步探索。Nebbia 等[20]回顧性分析了99 例HCC 病人的術前多參數(shù)MRI 影像，并采用影像組學方法預測MVI，選取的興趣區(qū)包括了腫瘤周圍區(qū)域，結果表明結合瘤內(nèi)和瘤周區(qū)域的組學特征可以有效地預測MVI。Feng 等[21]建立并驗證一個基于Gd-EOB-DTPA 增強MRI 肝膽期影像的影像組學模型，通過HCC 瘤內(nèi)和瘤周聯(lián)合分析來預測病人術前MVI，結果表明肝膽期影像組學模型在預測HCC 術前MVI 中具有重要價值。HCC 病灶周圍的組學特征可能是評估腫瘤生物學行為的重要補充。但是，目前對于瘤周分析范圍的精準定位尚不明確，而這對于MVI 的診斷及腫瘤切緣的評估具有重要意義，因此值得進一步探索。

近年一些研究者認為結合臨床特征和影像組學特征的聯(lián)合模型可以提高MVI 的預測效能，如Zhang 等[22]基于術前多模態(tài)MRI 影像提取影像組學特征，結合HCC 病人的臨床特征和影像組學特征，構建MVI 聯(lián)合預測模型，聯(lián)合模型在驗證隊列的AUC 為0.858，高于僅由影像組學特征構建的模型（AUC=0.820）。Yang 等[23]研究結論與上述 Zhang 等結論相似，結合臨床影像學特征和MRI 影像組學特征的列線圖預測HCC MVI 具有良好的效能。綜上，結合影像組學和臨床特征的聯(lián)合模型對預測MVI具有更好的性能。但是，影像組學和臨床特征是基于不同維度和方法獲得的，前者反映的是基于圖像本身的特征屬性，而后者反映的是病變或病人本身的宏觀表現(xiàn)，兩者的結合能否最大程度地提高MVI的診斷效能尚值得商榷。今后的研究重點應該是基于MRI 的影像組學特征的生物學解釋以及與病理、分子及基因層面的對照研究，促進影像組學研究的深入和臨床應用。

4 MRI 影像組學對HCC 手術預后的評估

肝切除術是早期HCC 病人的主要治療方法。然而，術后5 年腫瘤復發(fā)率高達70%，是病人術后死亡的主要原因[24]。術前及時準確識別復發(fā)高危人群有助于指導治療決策、術后監(jiān)測和臨床干預[25]。MRI 影像組學模型可作為術前預測HCC 病人術后復發(fā)及生存情況的有效工具。Hui 等[26]采用MRI 影像組學方法提取了290 個紋理特征參數(shù)來預測HCC 病人術后早期復發(fā)情況，結果顯示預測準確度可達到 84%。Zhang 等[27]基于增強 MRI 預測 HCC 病人切除術后總生存期的有效性，結果發(fā)現(xiàn)巴塞羅那臨床肝癌分期、腫瘤邊緣不規(guī)則、影像組學評分與總生存期獨立相關，結合影像組學和臨床影像特征的聯(lián)合模型的預測效能優(yōu)于單獨臨床模型。Kim等[28]回顧性研究了167 例HCC 病人的增強MRI 影像，并使用隨機生存森林算法分別建立影像組學模型、臨床病理模型和基于兩者的聯(lián)合模型來預測病人的無病生存期，腫瘤分割范圍包括腫瘤病灶和瘤周外擴3 mm 的實質范圍，結果發(fā)現(xiàn)基于瘤周外擴3 mm 的聯(lián)合模型對于HCC 病人無病生存期的預測效能最佳。綜上，基于MRI 的影像組學可以評估HCC 病人手術預后，且通過影像組學與臨床特征因素建立的聯(lián)合模型可以進一步提高預測效能。

與以往的病理相關性研究類似，基于MRI 的影像組學評估HCC 手術預后可能會忽略腫瘤的生物學表現(xiàn)，而只關注腫瘤本身基于圖像的特征信息。盡管一些研究通過結合影像組學及臨床特征建立模型，提高了預后評估的準確性，但是影像組學特征對于HCC 預后評估的詳細機制尚不能完全解釋。今后的研究可能更側重于影像組學特征機制方面的研究和解釋。此外，目前的研究僅納入病人術前的MRI 影像和臨床特征，而沒有納入術后隨訪的相關影像和臨床資料。因此，基于完整臨床資料的MRI 影像組學在HCC 病人預后評估中的價值也值得進一步研究。肝移植術被認為是終末期肝癌的有效治療方法，但肝移植術后病人往往伴有很多并發(fā)癥，因此對于HCC 病人預后的精準預測至關重要[29]。目前鮮見MRI 相關影像組學評估HCC 病人肝移植術預后的研究報道，因此亟待開展MRI 影像組學用于肝移植術后評估的研究。

5 MRI 影像組學用于HCC 非手術療效的評估

經(jīng)導管動脈化學栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是治療中晚期HCC 的有效方法，但首次TACE 的療效存在個體差異。因此術前對HCC 病人首次接受TACE 治療反應的預測十分重要[30]。有研究者[31]認為，MRI 影像組學可用于預測HCC 病人首次TACE 的治療反應，并為個體化治療計劃的制定提供參考。Sun 等[32]基于多參數(shù)MRI影像組學預測首次TACE 后早期進展的風險，結果表明，基于DWI 和T2WI 序列的影像組學模型可以評估TACE 療效，并且與單一MRI 序列相比，基于多序列的影像組學模型具有更高的預測效能（AUC=0.800）。Song 等[33]回顧性分析 184 例 HCC 病人的MRI 影像，提取腫瘤瘤內(nèi)和瘤周外擴1、3、5 mm范圍肝實質的影像組學特征，并建立臨床影像學模型、影像組學模型和聯(lián)合模型評估HCC 病人接受TACE 治療后無病生存情況，結果發(fā)現(xiàn)瘤周外擴3 mm的影像組學模型預測HCC 病人無病生存的效能較高（AUC＝0.714），研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合模型對于 TACE治療反應具有最佳的預測價值（AUC＝0.802）。綜上，基于MRI 的影像組學在TACE 短期及長期療效評估方面均體現(xiàn)出重要價值。目前針對TACE 的治療方案，臨床更加提倡精準治療和聯(lián)合治療。因此，接受TACE 治療的病人往往需要進行多次干預或者聯(lián)合靶向藥物（如索拉非尼）治療。因此，影像組學在TACE 治療療效評估方面的應用必須更加符合臨床實際需要，如影像組學用于個體化精準TACE多次干預的短期和長期療效的評估，以及TACE 聯(lián)合靶向治療的療效評估等。

另外，HCC 病人的全身系統(tǒng)治療是目前的研究熱點。以索拉非尼和來伐替尼為代表的靶向治療和針對PD-1/PD-L1 通路抗體（尼魯單抗和派姆單抗）的免疫治療已經(jīng)取得了良好的臨床效果[34-35]。基于靶向治療和免疫治療的全身療法將引領肝癌治療進入新的時代[36-37]。目前尚缺少關于MRI 影像組學評估HCC 病人的全身系統(tǒng)治療的研究報道。隨著研究的深入，MRI 影像組學將在HCC 全身系統(tǒng)治療的評估中發(fā)揮重要作用。

6 問題及展望

MRI 影像組學的臨床研究目前存在如下問題：①原始數(shù)據(jù)標準化處理尚不完善，原因為不同機構在影像組學研究的各流程中的操作存在差異；②研究的可重復性問題，影像組學特征提取的過程十分復雜，這使得重復影像組學研究變得十分困難；另外，還有許多組學研究使用的是閉環(huán)或自主開發(fā)的應用軟件，進一步增加了復現(xiàn)研究的困難；③模型過擬合，影像組學研究面臨小樣本數(shù)據(jù)伴高維度特征的問題，模型預測“過擬合”的風險高；④缺乏生物學解釋，影像組學分析過程中模型建立的算法更像是一個“黑匣子”，致使影像組學的結果無法獲得生物學層面上的解釋，使得影像組學在臨床中推廣應用受限；⑤缺乏基因層面的關聯(lián)性研究，許多研究基于影像組學做出了大量回顧性分析，但是很少有研究涉及到影像組學特征與病人基因組譜的相關性。

盡管存在以上問題，但MRI 影像組學在HCC的臨床應用方面仍有重要研究價值，如①探索先進的圖像處理方法，通過深度學習方法來提高影像組學分析的能力；基于新型對比劑（Gd-EOB-DTPA）增強MRI 的影像組學研究也值得進一步探索。②結合影像組學特征和臨床病理因素的聯(lián)合模型可能提高預測的效能。③針對HCC 瘤周組織的影像組學分析可能獲得提示HCC 診療相關的額外信息。④探索HCC 影像組學特征的生物學意義，并且與基因分子水平相關聯(lián)，推動影像組學臨床廣泛應用。

7 小結

影像組學作為一項新技術，不僅能夠分析高維定量成像特征與臨床和遺傳數(shù)據(jù)之間的關系，可以提高HCC 的診斷和分化水平，并預測HCC 的分期、組織學分級、MVI、基因表達、治療反應和預后；其還是術前做出個性化治療決定的強有力工具。隨著HCC 靶向治療和免疫治療的快速發(fā)展，影像組學有望成為預測HCC 病人治療靶點和治療反應的可靠的影像學標志物。