張慈慈 段麗霞 劉雅慧 歐志強(qiáng) 葉郭錫 曾旭文

惡性腫瘤病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的明確診斷是指導(dǎo)手術(shù)清掃淋巴結(jié)范圍的關(guān)鍵，對于制定臨床治療方案、提高生存率、降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及改善預(yù)后均具有重要價(jià)值[1]。組織學(xué)活檢是診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，但為有創(chuàng)性檢查，易引起傷口感染和淋巴水腫等并發(fā)癥，且深部淋巴結(jié)不容易穿刺活檢[2]。隨著影像學(xué)的快速發(fā)展，超聲、CT、MRI 能準(zhǔn)確提供淋巴結(jié)形態(tài)信息，如大小、形態(tài)、密度，在惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中廣泛應(yīng)用，但有時(shí)僅僅依靠形態(tài)學(xué)信息難以判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，還需要結(jié)合代謝情況。18FFDG PET/MRI 能顯示組織的形態(tài)學(xué)與代謝，且具有良好的軟組織對比度，能夠更早、更有效地發(fā)現(xiàn)病變，已廣泛用于評(píng)價(jià)惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。但目前已發(fā)表的研究結(jié)果不一，納入病例數(shù)量較少，使得可信性下降。因此，本研究對18F-FDG PET/MRI 相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了Meta 分析，綜合評(píng)價(jià)其在惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的診斷價(jià)值，以期為臨床治療決策提供影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文 獻(xiàn) 檢 索 從 PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫中檢索2010 年1 月—2020 年 5 月期間發(fā)表的18F-FDG PET/MRI診斷惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中英文文獻(xiàn)。采取主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合，英文檢索詞為lymph node metastasis、N -staging、positron emission tomography/magnetic resonance imaging、PET/MRI；中文檢索詞為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、N 分期、PET/MRI。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為人，樣本量≥10；②所研究的病例均行18F-FDG PET/MRI檢查；③原發(fā)腫瘤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移經(jīng)手術(shù)或穿刺病理證實(shí)；④能直接或間接獲取診斷相關(guān)數(shù)據(jù)（真陽性、假陽性、假陰性、真陰性值），如文章中沒有直接提供原始數(shù)據(jù)，可通過補(bǔ)充資料獲得。重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，只保留其中數(shù)據(jù)豐富或發(fā)表時(shí)間最早的1 篇。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例報(bào)告、綜述、讀者來信、摘要、會(huì)議論文等非原創(chuàng)性論著；②待提取的資料不完整或不清晰。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2 位研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如遇分歧則討論決定。提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表年份、研究類型（回顧性研究、前瞻性研究）、PET/MRI 設(shè)備類型、生產(chǎn)公司、是否合并有增強(qiáng)MRI；②研究對象的基本特征，包括原發(fā)腫瘤類型、樣本量、年齡等；③診斷分析相關(guān)的主要參數(shù)：基于病人診斷的真陽性、假陽性、假陰性、真陰性，如遇到文章中提供2 位閱片者的數(shù)據(jù)，取閱片者1 的數(shù)據(jù)；④文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的相關(guān)信息。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 名研究人員采用診斷性試驗(yàn)研究質(zhì)量評(píng)價(jià)表第2 版（quality assessment for diagnostic accuracy studies-2，QUADAS-2）[3]分別評(píng)價(jià)納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量，評(píng)價(jià)時(shí)交叉核對，如遇分歧則討論決定。根據(jù)QUADAS-2 對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)和臨床適用性進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)、不明確、低風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用Review Manager 5.2 軟件生成偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 在Meta-Disc 1.4 軟件上進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用不一致指數(shù)（I2）和Cochran-Q 檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若I2＜50%且Cochran-Q 檢驗(yàn)P＞0.05，認(rèn)為納入文獻(xiàn)間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型；若 I2≥50%且 Cochran-Q 檢驗(yàn) P＜0.05，認(rèn)為納入文獻(xiàn)間存在高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。按照相應(yīng)的模型，計(jì)算合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比及相應(yīng)95%CI，繪制匯總受試者操作特征（SROC）曲線并計(jì)算曲線下面積（AUC）。當(dāng)研究存在高度異質(zhì)性時(shí)，進(jìn)一步采用Spearman 相關(guān)分析異質(zhì)性是否來源于閾值效應(yīng)，P＜0.05 則提示存在閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性；P＞0.05 提示無閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。如異質(zhì)性不是來源于閾值效應(yīng)，則根據(jù)研究類型、原發(fā)腫瘤類型、是否合并有增強(qiáng)MRI進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選及納入文獻(xiàn)特征 檢索獲得524 篇英文和88 篇中文文獻(xiàn)，首先排除不相關(guān)文獻(xiàn)542篇。對其余70 篇文獻(xiàn)閱讀全文，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入 25 篇文獻(xiàn)（24 篇英文，1 篇中文）[4-28]，包括 1 347 例腫瘤病人（圖 1）。其中，20篇前瞻性研究，5 篇回顧性研究；有增強(qiáng)MRI 的研究13 篇，無增強(qiáng)MRI 的12 篇；原發(fā)腫瘤為胃腸癌的5 篇，肺癌的4 篇，宮頸癌的6 篇，乳腺癌的4篇，多種腫瘤的2 篇，胸腺腫瘤2 篇，胸膜間皮瘤1篇，咽癌1 篇；納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文章的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選的流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) QUADAS-2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，9 項(xiàng)研究的病例選擇存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)和臨床適用性的高風(fēng)險(xiǎn)，7 項(xiàng)研究的病例選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)和臨床適用性不明確，1 項(xiàng)研究的標(biāo)準(zhǔn)選擇存在高風(fēng)險(xiǎn)；5 項(xiàng)研究的病例流程和進(jìn)展情況偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確?？傮w質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果良好（圖2）。

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性分析 PET/MRI 診斷惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的合并敏感度和合并特異度的I2值分別為42.3%、76.2%，Cochran-Q=43.34，P=0.009。這提示合并特異度存在高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；而合并敏感度的異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型分析。合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、SROC 曲線的 AUC 值分別為 0.85（95%CI：0.81～0.88）、0.92（95%CI：0.90～0.93）、6.63（95%CI：4.50～9.79）、0.22（95%CI：0.16～0.29）、0.92（圖 3-5）。進(jìn)一步采用Spearman 相關(guān)分析異質(zhì)性是否來源于閾值效應(yīng)，結(jié)果顯示r=-0.126，P=0.548，表明異質(zhì)性并非來自閾值效應(yīng)，后續(xù)需進(jìn)行亞組分析。

圖3 18F-FDG PET/MRI 診斷惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的合并敏感度森林圖

2.3.2 亞組分析 前瞻性研究中的18F-FDG PET/MRI 對惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效能高于回顧性研究，AUC 值分別為 0.92、0.88。無增強(qiáng) MRI 的研究診斷效能高于有增強(qiáng)MRI 的研究，AUC 值分別為0.93、0.91。18F-FDG PET/MRI 對胃腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效能最高，其次為宮頸癌、肺癌、乳腺癌，AUC 值分別為 0.96、0.95、0.93、0.90。詳見表 2。

表2 18F-FDG PET/MRI 診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的亞組分析

3 討論

圖4 18F-FDG PET/MRI 診斷惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的合并特異度森林圖

圖5 18F-FDG PET/MRI 診斷惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SROC曲線

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對于確定腫瘤病人臨床分期、治療方案決策及預(yù)后判斷十分重要。18F-FDG PET/MRI是一種安全、有效的檢查方法，在評(píng)價(jià)惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用逐漸增多，但多數(shù)為小樣本研究，其診斷價(jià)值不一致。本研究納入了25 篇質(zhì)量較高的研究文獻(xiàn)，對已發(fā)表的關(guān)于18F-FDG PET/MRI對惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)行系統(tǒng)分析。

本研究結(jié)果顯示，18F-FDG PET/MRI 診斷惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度及AUC 分別為0.85、0.92、0.92，提示18F-FDG PET/MRI 對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效能較高。有研究[29]認(rèn)為PET/MRI 對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高的特異性，因?yàn)镻ET/MRI 不僅能夠提供代謝信息，而且有較高的軟組織分辨力和反映組織功能的能力，能直觀觀察淋巴結(jié)形態(tài)學(xué)特征，間接提供淋巴結(jié)內(nèi)部其他影像學(xué)特征，例如，DWI能夠區(qū)分正常組織和病變組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而對疾病做出診斷，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)因水分子擴(kuò)張受限常表現(xiàn)為DWI 高信號(hào)、ADC 低信號(hào)，而非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)表現(xiàn)為DWI 等或稍高信號(hào)，ADC 等或稍低信號(hào)。Kitajima 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，DWI 診斷子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比PET/CT 具有更高的敏感度，但特異度較低。Lee 等[4]認(rèn)為PET/MRI 能提供惡性腫瘤的解剖和定量測量信息，與其他方法相比，對淋巴結(jié)分期具有明顯的優(yōu)勢。Lee 等[12]發(fā)現(xiàn)根據(jù)DWI 提供的功能信息和PET 提供的代謝信息，PET/MRI 可以準(zhǔn)確診斷常規(guī)術(shù)前CT 檢查中漏診的頸部和縱隔的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、小肝癌腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。van Nijnatten 等[31]評(píng)估乳腺癌腋窩淋巴結(jié)分期中發(fā)現(xiàn)，與PET/CT 相比，PET/MRI 改變了22%的病人分期。相信隨著特異性對比劑和功能MRI 技術(shù)的應(yīng)用，PET/MRI 診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值將進(jìn)一步提高，可以減少手術(shù)中過大范圍的淋巴結(jié)清掃，降低死亡率和減少術(shù)后并發(fā)癥[32]，更好地應(yīng)用于臨床。

本研究中納入文獻(xiàn)特異性的I2值為76.2%，表明研究間的異質(zhì)性較大，為明確異質(zhì)性的來源，本研究首先采用Spearman 相關(guān)系數(shù)分析不存在閾值效應(yīng)，隨后根據(jù)研究類型、原發(fā)腫瘤類型、是否合并有增強(qiáng)MRI 進(jìn)行了亞組分析。以研究類型為亞組分析顯示，前瞻性研究的診斷效能高于回顧性研究，可能是由于回顧性研究本身在病例選擇方面就具有選擇偏倚、資料不齊全等特點(diǎn)。以不同腫瘤類型為單位進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示18F-FDG PET/MRI對不同腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效能有所區(qū)別，診斷效能從高到低依次為胃腸癌、宮頸癌、肺癌和乳腺癌。這可能與不同部位腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率不同有關(guān)，如胃癌、腸癌容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肺癌最容易轉(zhuǎn)移至腦部，乳腺癌最容易轉(zhuǎn)移至同側(cè)腋窩淋巴結(jié)及骨；此外，PET/MRI 對肺部縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的成像顯示率有限，可能也是診斷效能不高的原因。既往研究[33]提示PET/MRI 診斷價(jià)值較高，因?yàn)檗D(zhuǎn)移性淋巴結(jié)易表現(xiàn)為不均勻強(qiáng)化，增強(qiáng)MRI 有助于診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而本研究中將為了確定腫瘤分期而增加單部位增強(qiáng)MRI（如乳腺、胃腸癌增強(qiáng)MRI）和無增強(qiáng)MRI 進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示無MRI 增強(qiáng)的診斷效能高于有MRI 增強(qiáng)的，與既往研究[33]結(jié)果相反，可能與選擇研究的腫瘤有關(guān)，需要在今后的研究中進(jìn)一步探討。

綜上，18F-FDG PET/MRI 對惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高的診斷價(jià)值，對于不同原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效能不同，對胃腸癌和宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更高。雖然本研究對較高質(zhì)量的研究進(jìn)行了綜合分析，結(jié)果較為可靠，但是仍存在一定的局限性：①所有的數(shù)據(jù)及分析都是基于病人，并未提取基于病灶的數(shù)據(jù)及相關(guān)分析。②本研究未分析亞組分析中各組診斷效能的差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③納入研究的腫瘤類型不一，不同部位腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和采用的淋巴結(jié)分期不一樣，如胃癌分為N0-N3b，肺癌分為N0-N3，因此需要有更多的大樣本試驗(yàn)來證明。④PET/MRI 設(shè)備及掃描方案不一致，包括設(shè)備生產(chǎn)公司、場強(qiáng)、掃描序列不一致。