楊日輝 郭劍波 范偉雄 古志聰 張?zhí)磔x

微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）手術(shù)切除或肝移植術(shù)后復發(fā)的重要預測因素。大多數(shù)早期復發(fā)的HCC 術(shù)后病理檢查為MVI 陽性[1]。因此，術(shù)前預測MVI 對HCC 病人的臨床決策、術(shù)后輔助治療及預后評估具有重要的臨床價值。相關研究[2-4]表明眾多影像特征可提示MVI，而釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）是一種新型肝細胞特異性釓對比劑，不僅能獲得常規(guī)對比劑的多期動態(tài)增強效果，還可評估肝細胞功能，對HCC 的術(shù)前病理生理評估具有明顯優(yōu)勢，已成為預測HCC 有無MVI 的研究熱點[5-6]。本研究旨在通過回顧性分析HCC 病人資料，探討基于術(shù)前Gd-EOB-DTPA 增強MRI 特征構(gòu)建的模型預測MVI 的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017 年8 月—2019年12 月于梅州市人民醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理確診的HCC病人 83 例，男 75 例，女 8 例，年齡 28～77 歲，平均（57.6±11.4）歲。納入標準：①接受肝癌外科手術(shù)切除治療且術(shù)后病理評估MVI；②術(shù)前1 個月內(nèi)行Gd-EOB-DTPA 增強 MRI。排除標準：①MRI 檢查前接受過放療、化療及介入治療；②臨床資料不完整；③影像質(zhì)量差不能滿足影像診斷要求。收集病人臨床信息，包括肝炎病史和血清甲胎蛋白（AFP）水平。

1.2 設備與方法 采用德國西門子Skyra 3.0 T MR掃描設備，18 通道體部相控陣表面線圈。受檢者檢查前空腹6 h 以上，檢查時取仰臥位，掃描范圍自肝臟頂部至十二指腸，包括整個肝臟及脾。掃描序列及參數(shù)：① T1WI 序列，TR 4.0 ms，TE 1.3 ms，層厚5 mm，層間距 5 mm，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm；②T2WI采用快速自旋回波（turbo spin echo，TSE）抑脂序列，TR 4 900 ms，TE 100 ms，層厚 5 mm，層間距 5 mm，F(xiàn)OV 380 mm×360 mm；③T1WI 增強掃描采用容積內(nèi)插屏氣檢查（volumetric interpolated breath-hold examination，VIBE）抑脂序列，TR 3.8 ms，TE 1.8 ms，翻轉(zhuǎn)角15°，層厚5 mm，層間距4.2 mm，F(xiàn)OV 350 mm×360 mm。增強掃描經(jīng)肘靜脈手動注射肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA（質(zhì)量濃度181.43 mg/mL，拜耳公司），注射劑量0.1 mL/kg 體質(zhì)量，流率3～4 mL/s。掃描時間為動脈期20 s，門靜脈期60 s，移行期5 min，肝膽期20 min。

1.3 影像分析 由2 名從事MRI 診斷的副主任醫(yī)師獨立分析影像資料，意見不一致時經(jīng)商討確定。

1.3.1 肝膽期征象 ①腫瘤最大徑，為綜合橫斷面、冠狀面及矢狀面觀察取其最大值；②肝膽期瘤周暈征[7]，為肝膽期（20 min）腫瘤邊緣楔形或不規(guī)則低于正常肝實質(zhì)信號影（圖1）；③肝膽期信號強度比值（SI腫瘤/SI肝臟）定義為肝膽期同一大小興趣區(qū)（ROI）及同一層面觀察腫瘤非壞死強化區(qū)域與鄰近正常肝實質(zhì)信號比值[8]。依據(jù)文獻[9]將腫瘤邊緣的光滑程度分為3 型：Ⅰ型，單結(jié)節(jié)光滑型；Ⅱ型，單結(jié)節(jié)外突型/多結(jié)節(jié)融合型；Ⅲ型，浸潤型（圖2）。

圖1 HCC 伴 MVI 陽性病人，男，44 歲。A、B圖均為 T1WI 橫斷面增強肝膽期影像，可見腫瘤邊緣不光整，瘤周低信號暈征。

圖2 HCC 伴 MVI 陽性病人，男，47 歲。A 圖，T1WI 橫斷面增強門靜脈期影像顯示腫瘤包膜不完整；B 圖，T1WI 橫斷面增強肝膽期影像顯示腫瘤邊緣不光整，呈結(jié)節(jié)狀外突。

1.3.2 常規(guī)MRI 征象 ①瘤內(nèi)信號（包括均勻與不均勻，如有脂肪變性、出血及壞死為不均勻）；②強化方式（包括“快進快退”與“非典型強化”）；③包膜完整性（包括包膜完整、包膜不完整、未見包膜）；④瘤周強化，為動脈期腫瘤周邊的楔形或不規(guī)則形明顯強化影（圖3）。

圖3 HCC 伴 MVI 陽性病人，男，59 歲。A-C 圖依次為 T1WI橫斷面增強動脈期、門靜脈期、肝膽期。A 圖，T1WI 橫斷面增強動脈期影像顯示腫瘤周圍楔形明顯強化影；B 圖，T1WI 橫斷面增強門靜脈期顯示相應動脈期瘤周楔形明顯強化影與正常肝實質(zhì)呈等信號；C 圖，T1WI 橫斷面增強肝膽期影像顯示瘤周楔形明顯強化影與正常肝實質(zhì)呈等信號，腫瘤邊緣不光整，局部呈結(jié)節(jié)狀外突。

1.4 病理標準及分組 病理結(jié)果由病理科2 名副主任醫(yī)師獨立分析，意見不一致時另由一名具有10年以上診斷經(jīng)驗的病理醫(yī)生與前2 位醫(yī)生共同商討確定。根據(jù)MVI 的數(shù)量和分布情況進行風險分級[10]。M0：未發(fā)現(xiàn)MVI；M1（低危組）：≤5 個MVI 且發(fā)生于近癌旁肝組織區(qū)域（≤1 cm）；M2（高危組）：＞5個MVI，或MVI 發(fā)生于遠癌旁肝組織區(qū)域（＞1 cm）。定義 M0為 MVI 陰性，M1 和 M2為 MVI 陽性。將病人分為 MVI 陰性組 53 例，MVI 陽性組 30 例。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0 及MedCalcl5.6.1軟件分析數(shù)據(jù)。采用Shapiro-Wilk 檢驗對計量資料進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，2 組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，2 組間比較采用χ2檢驗。對2 組間差異有統(tǒng)計學意義的變量進行多因素Logistic 回歸分析，并對獲得的獨立危險因素分別建立單獨預測和聯(lián)合預測模型。采用受試者操作特征（ROC）曲線評估不同預測模型的效能，并計算其敏感度、特異度和ROC 曲線下面積（AUC）。采用DeLong檢驗比較不同模型的AUC。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 MVI 陽性組與陰性組的MRI 特征和臨床資料比較 與MVI 陰性組相比，MVI 陽性組的肝膽期腫瘤最大徑、瘤周暈征、腫瘤邊緣分型中的單結(jié)節(jié)外突/多結(jié)節(jié)融合型占比均更高，SI腫瘤/SI肝臟較低；常規(guī)MRI 征象中包膜不完整性、瘤周強化的占比更高；AFP 水平大于 MVI 陰性組（均 P＜0.05）。2 組間其余各指標的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 MVI 陽性組與陰性組的MRI 征象和臨床資料比較 例（%）

2.2 預測MVI 的多因素Logistic 回歸分析 多因素Logistic 回歸分析顯示，肝膽期的腫瘤最大徑（OR=1.424，P=0.005）、瘤周暈征（OR=26.998，P=0.004）和單結(jié)節(jié)外突/多結(jié)節(jié)融合型（OR=6.144，P=0.029）均為HCC MVI 的獨立危險因素（表2）。腫瘤最大徑越大、瘤周暈征陽性及單結(jié)節(jié)外突/多結(jié)節(jié)融合型表現(xiàn)的病人發(fā)生MVI 的風險越高。

表2 預測MVI 的多因素Logistic 回歸分析

2.3 不同模型預測MVI 的效能 聯(lián)合模型、腫瘤最大徑模型、單結(jié)節(jié)外突/多結(jié)節(jié)融合型模型、肝膽期瘤周暈征模型預測MVI 的AUC 分別為0.926、0.803、0.792、0.823。聯(lián)合模型預測 MVI 的敏感度、特異度和AUC 值均最高，且AUC 值分別高于腫瘤最大徑模型、單結(jié)節(jié)外突/多結(jié)節(jié)融合型模型和肝膽期瘤周暈征模型 （分別 Z=2.902、3.482、3.453，P=0.003 7、0.000 5、0.000 6）。詳見表 3、圖 4。

圖4 各種模型預測MVI 的ROC 曲線

表3 不同模型預測MVI 的效能

3 討論

MVI 的出現(xiàn)提示HCC 的生物學行為更具侵襲性，是影響HCC 預后的重要因素。張等[11]研究發(fā)現(xiàn)，當MVI 陽性時，小肝細胞癌（≤2 cm）短期復發(fā)率更高，而＞2 cm 的HCC 病人其長期生存率更差；該研究還提出，是否存在MVI 也是選擇治療方案的重要參考依據(jù)，MVI 陽性病人采取解剖學切除可以提高總生存期，而MVI 陰性者對于其總生存期無顯著影響。目前，MVI 的診斷主要依據(jù)術(shù)后病理學結(jié)果。有文獻[12-13]報道MVI 的發(fā)生率為15%～57.1%，本研究中HCC MVI 的發(fā)生率約為36%（30/83），與上述文獻結(jié)果基本一致。近年來，大量的研究試圖采用CT、MRI 等影像方法對MVI 進行術(shù)前預測，其中肝臟特異性對比劑Gd-EOB-DTPA MRI 檢查可無創(chuàng)、全面地評價HCC 病變和肝細胞功能，在預測HCC MVI研究方面?zhèn)涫荜P注[3-6]。本研究基于Gd-EOB-DTPA增強MRI 預測MVI 的結(jié)果顯示，MVI 陽性組腫瘤最大徑大于MVI 陰性組。Zhou 等[14]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小是影響HCC MVI 發(fā)生率和組織學分級的重要因素，MVI 的發(fā)生率隨腫瘤增大而增加。另外，本研究多因素分析結(jié)果顯示，基于肝膽期的腫瘤最大徑是MVI 的獨立危險因素。一些研究[3-4]也表明肝癌直徑＞5 cm 是發(fā)生MVI 的獨立危險因素，這與本研究結(jié)果一致。有研究[15]報道當使用非特異性細胞外對比劑檢查時出現(xiàn)瘤周強化，可導致腫瘤徑線高估；而肝膽特異性對比劑的肝膽期影像上腫瘤組織與鄰近肝實質(zhì)信號強度差異更明顯時，更容易識別腫瘤的邊界，對腫瘤徑線的測量更準確，也表現(xiàn)出更大的優(yōu)勢。

本研究結(jié)果還顯示，肝膽期瘤周暈征是MVI 的獨立危險因素，與既往研究[4,6]結(jié)果相符。已有研究[7]顯示腫瘤周圍門靜脈細小分支存在微血管癌栓時，門靜脈血流減少導致肝細胞功能受損，在Gd-EOBDTPA 增強MRI 肝膽期可觀察到瘤周暈狀低信號，該征象是預測HCC MVI 的重要因素。而李等[3]研究顯示當腫瘤直徑＜3 cm 時，只有肝膽期瘤周暈征與MVI 發(fā)生相關，當腫瘤直徑≥3 cm，肝炎病史、包膜完整性及肝膽期瘤周暈征為MVI 發(fā)生的獨立危險因素。而本研究多因素分析結(jié)果顯示肝膽期瘤周暈征為MVI 的獨立危險因素，但肝炎病史及包膜完整性不是MVI 發(fā)生的獨立危險因素。分析原因可能是由于在多因素回歸分析中，較多危險因素中的每個因素對MVI 的預測貢獻不同，肝膽期瘤周暈征的貢獻高于肝炎病史及包膜完整性。

本研究結(jié)果顯示，腫瘤邊緣分型在MVI 陰性組與陽性組間差異有統(tǒng)計學意義，且單結(jié)節(jié)外突/多結(jié)節(jié)融合型是MVI 的獨立危險因素。Zhao 等[16]研究發(fā)現(xiàn)HCC 腫瘤病理大體分類（腫瘤形狀）是預測MVI的一個危險因素。Lee 等[1]研究結(jié)果顯示Gd-EOBDTPA 增強MRI 肝膽期HCC 邊緣分型中的單結(jié)節(jié)外突/多結(jié)節(jié)融合型、浸潤型可作為HCC 病人MVI的術(shù)前預測指標。上述研究均表明腫瘤邊緣不光整與MVI 的發(fā)生密切相關，與本研究結(jié)果基本相符。Chou 等[9]研究顯示HCC 邊緣分型中的單結(jié)節(jié)外突/多結(jié)節(jié)融合型對預測MVI 的敏感度和特異度分別為81.7%與88.1%，這也進一步支持了本研究結(jié)果。

既往一些研究[3-6]表明，基于Gd-EOB-DTPA 增強MRI 的一些影像學特征與MVI 相關，但單個影像學特征預測MVI 的效能高低不一，基于腫瘤直徑、腫瘤邊緣及肝膽期瘤周低信號預測MVI 的AUC 分 別 為 0.732 ～0.781、0.646 ～0.764 及 0.785 ～0.813，并且較少有研究建立臨床應用的預測模型。本研究顯示，肝膽期腫瘤最大徑、瘤周暈征和單結(jié)節(jié)外突/多結(jié)節(jié)融合型為HCC MVI 的獨立危險因素，三者聯(lián)合構(gòu)建模型預測MVI 的效能均高于單獨危險因素模型，聯(lián)合模型的敏感度和特異度均最高，該結(jié)果與一些研究[3-4]的結(jié)果基本一致，表明聯(lián)合多因素建立模型可更全面地反映HCC MVI 的特性，更精準地預測MVI，為臨床的治療決策提供重要的參考信息。

本研究尚存在以下不足：首先，樣本量仍較小，可能存在選擇性偏倚；其次，由于DWI 序列易受不同場強、設備及呼吸運動偽影影響，并未將DWI 序列納入研究。因此，將來需開展多中心的大樣本研究進一步驗證。

綜上所述，基于Gd-EOB-DTPA 增強MRI 的腫瘤最大徑、單結(jié)節(jié)外突/多結(jié)節(jié)融合型和肝膽期瘤周暈征是MVI 的獨立危險因素，三者聯(lián)合構(gòu)建模型預測MVI 的效能顯著高于單獨的危險因素模型。