孫繼飛 陳麗梅 王智 郭春蕾 方繼良

抑郁癥（major depression disorder，MDD）是臨床常見的精神系統(tǒng)疾病，病人以顯著而持久的情緒低落、思維遲緩及意志活動減退為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重時還可出現(xiàn)自殺傾向[1]。2017 年世界衛(wèi)生組織報告指出，全世界MDD 病人已超過3 億，預(yù)計到2030年MDD 將居全球疾病總負(fù)擔(dān)首位[2]。該病復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，且個體的復(fù)發(fā)率與發(fā)作次數(shù)呈正相關(guān)[3]。因此，復(fù)發(fā)性抑郁癥（recurrent depressive episodes,RDE）的神經(jīng)生物學(xué)發(fā)病機制值得深入研究。

近年來，靜息態(tài)功能MRI（resting-state functional MRI,rs-fMRI）技術(shù)已廣泛用于精神疾病領(lǐng)域研究。低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuations,ALFF）是rs-fMRI 常用的研究方法，ALFF 能夠從能量代謝活動角度直接反映腦部神經(jīng)元自發(fā)活動情況，進(jìn)而判斷異常腦區(qū)的功能活動[4]。然而，目前國內(nèi)外對RDE 的ALFF 研究較少。因此，本研究采用ALFF 方法比較RDE、首發(fā)性抑郁癥（first depressive episode,FDE）及健康人全腦自發(fā)活動的差異，以期挖掘RDE 的影像學(xué)標(biāo)志物，為早期鑒別診斷或可能臨床治療靶點提供神經(jīng)影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2018 年1 月—2021年9 月于中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心身醫(yī)學(xué)科、北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院精神科確診的20 例RDE 病人和18 例FDE 病人，并同期納入性別、年齡相匹配的20 例健康志愿者作為健康對照（healthy control,HC）組。所有受試者均于影像采集前1 h 完成漢密頓抑郁量表（17-item Hamilton rating scale for depression,HAMD-17）、漢密爾頓焦慮量表（14-item Hamilton anxiety scale, HAMA-14）、焦慮自評量表（self-rating anxiety scale,SAS）、抑郁自評量表（selfrating depression scale, SDS）、中文版冗思量表（Rumination response scale,RRS）評定。病人組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神病學(xué)會《精神障礙診斷及統(tǒng)計手冊》第5 版[5]中關(guān)于MDD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～70 歲；③HAMD-17 評分＞17 分；④右利手；⑤實驗室檢查及臨床查體無明顯異常；⑥FDE 為首次發(fā)病且未接受過任何抗抑郁藥物或其他物理療法治療的MDD；RDE 為經(jīng)抗抑郁藥物治療緩解后己停藥至少4 周后復(fù)發(fā)的MDD。HC 組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡 18～70 歲；②HAMD-17 評分＜7 分；③右利手；④實驗室檢查和臨床查體無明顯異常，無精神疾病發(fā)作史。3 組排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重的心、腦、腎等疾??；②酒精成癮者、有藥物或毒品濫用史；③有自殺風(fēng)險；④有MRI 檢查禁忌證。所有受試者在納入前均簽署知情同意書。本研究經(jīng)過中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 數(shù)據(jù)采集 采用德國西門子Magneton Skyra 3.0 T MR 設(shè)備，20 通道頭頸聯(lián)合線圈。掃描參數(shù)：①高分辨率 T1WI，TE 2.98 ms，TR 2 530 ms，層厚/層間距 1.0 mm/1.0 mm，128 層，視野 256 mm×256 mm，翻轉(zhuǎn)角 7°，矩陣 64×64，掃描時間 6 min 3 s。②血氧水平依賴（BOLD）序列，TE 30 ms，TR 2 000 ms，層厚/層間距 3.5mm/0.6 mm，32 層，視野 224 mm×224 mm，翻轉(zhuǎn)角 90°，矩陣 64×64，掃描時間 6 min 46 s。

1.3 數(shù)據(jù)處理與分析 采用基于Matlab 2020a 平臺的DPARSF 5.0 工具包進(jìn)行圖像數(shù)據(jù)預(yù)處理：①首先將圖像數(shù)據(jù)從DICOM 轉(zhuǎn)換為NIFTI 格式；②去除前10 個時間點；③時間層校正及頭動校正（去除在任意方向頭動位移＞2 mm 及角度偏移2°的受試者）；④空間標(biāo)準(zhǔn)化；⑤采用平滑核為6 mm 進(jìn)行空間平滑；⑥去線性漂移；⑦將頭動、腦脊液信號、白質(zhì)信號進(jìn)行線性回歸；⑧0.01～0.08 濾波。分別提取3 組預(yù)處理后的數(shù)據(jù)，采用單因素方差分析比較3 組間的ALFF，并對該結(jié)果采用高斯隨機場（GRF）校正，校正閾值以簇水平P＜0.05、體素水平P＜0.005 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。生成相應(yīng)的ALFF 差異腦區(qū)圖。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用獨立樣本t 檢驗，3 組間比較采用單因素方差分析，組間進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t 檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，3 組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提取3 組間ALFF 有差異腦區(qū)的時間序列均值（ALFF值），3 組間 ALFF 值的事后組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗，對結(jié)果進(jìn)行 Bonferroni 校正（P＜0.016）。3 組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)ALFF 值與全部臨床量表評分進(jìn)行Pearson 相關(guān)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組間一般資料比較 3 組間年齡、性別、教育程度的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。RDE 組復(fù)發(fā)次數(shù)平均（1.51±0.5）次，病程長于 FDE 組（P＜0.05）。詳見表 1。

表1 3 組間一般資料比較

2.2 3 組間臨床量表評分比較 3 組間臨床量表評分的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。3 組間兩兩比較發(fā)現(xiàn)，RDE 組與 FDE 組的 HAMD-17、HAMA-14、SDS、SAS、RRS 評分均高于 HC 組（均 P＜0.05），RDE 組的 SDS、SAS 評分高于 FDE 組（均 P＜0.05）。詳見表2。

表2 3 組間臨床量表評分比較

2.3 3 組間ALFF 值比較 3 組間右側(cè)額中回、左側(cè)三角部額下回、左側(cè)楔前葉、左側(cè)杏仁核、右側(cè)海馬及右側(cè)舌回的ALFF 值差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表 3、圖 1。事后組間兩兩比較顯示，與FDE 組相比，RDE 組左側(cè)杏仁核、右側(cè)海馬的ALFF值增高，而右側(cè)額中回、左側(cè)三角部額下回的ALFF值減低（均 P＜0.016）。與 HC 組相比，RDE 組左側(cè)楔前葉、右側(cè)舌回的 ALFF 值減低（均 P＜0.016）；FDE組右側(cè)額中回、左側(cè)三角部額下回的ALFF 值增高，而左側(cè)楔前葉、左側(cè)杏仁核、右側(cè)海馬、右側(cè)舌回的ALFF 值減低（均 P＜0.016），見表 3、圖 2。

圖2 3 組間ALFF 值有差異的腦區(qū)。A-F 圖分別表示3 組右側(cè)額中回、左側(cè)三角部額下回、左側(cè)楔前葉、左側(cè)杏仁核、右側(cè)海馬、右側(cè)舌回間ALFF 值有差異的腦區(qū)，*表示P＜0.016，條帶由紅色到黃色表示F 值由低到高的程度。

表3 3 組在靜息狀態(tài)下ALFF 值的差異腦區(qū)

圖1 3 組靜息狀態(tài)下的ALFF 差異腦區(qū)圖。藍(lán)色區(qū)域表示3組在右側(cè)額中回、左側(cè)三角部額下回、左側(cè)楔前葉、左側(cè)杏仁核、右側(cè)海馬、右側(cè)舌回的ALFF 存在差異（GRF 校正）。藍(lán)色條帶表示F 值。

2.4 2 組病人的ALFF 值與臨床量表評分的相關(guān)性分析 RDE 組右側(cè)海馬ALFF 值與HAMA-14 量表評分呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.53，P＝0.014）（圖 3）。2 組的其余異常腦區(qū)ALFF 值與臨床量表評分均無相關(guān)性（均 P＞0.05）。

圖3 RDE 病人ALFF 值與HAMA-14 評分的相關(guān)性分析圖

3 討論

ALFF 是rs-fMRI 研究一種常用的研究方法，其幅度的改變與病變程度有關(guān)[6]。相較功能連接、度中心性等研究方法，ALFF 具有相對較好的穩(wěn)定性，能夠有效避免因種子點選擇而帶來的偏倚[7]。本研究結(jié)果顯示，RDE 組 SDS、SAS 評分均高于 FDE 組，這可能與RDE 組疾病的復(fù)發(fā)性和復(fù)雜性有關(guān)，未來還需要進(jìn)一步研究。從腦功能活動方面來看，RDE與FDE 病人的ALFF 值差異腦區(qū)與前額葉-邊緣神經(jīng)環(huán)路密切相關(guān)，MDD 病人默認(rèn)網(wǎng)路也存在異常，這些腦區(qū)的異?？赡苁荕DD病人神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)。

3.1 RDE 與 FDE 病人前額葉功能存在差異 目前，MDD 研究主要以額葉為主，額中回是背外側(cè)前額葉重要組成部分，在情緒調(diào)節(jié)和認(rèn)知控制方面具有重要調(diào)節(jié)作用[8]。額中回和左側(cè)三角部額下回也是前額葉的重要組成腦區(qū)[9]。前額葉負(fù)責(zé)自上而下調(diào)節(jié)人體的情緒及注意力，其功能異常與MDD 的反芻思維、消極自我歸因及過度自我關(guān)注密切相關(guān)[10]。前額葉不僅參與整合情感認(rèn)知和抑制情感表達(dá)，也負(fù)責(zé)修飾情感內(nèi)容和檢測情感輸出[11]。本研究結(jié)果顯示，與FDE 組相比，RDE 組及HC 組在右側(cè)額中回和左側(cè)三角部額下回 ALFF 值降低。而 Sun 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，RDE 組在右側(cè)三角部額下回的ALFF 值高于FDE 組。也有研究[13]發(fā)現(xiàn)RDE 組左側(cè)額中回的ALFF 值高于FDE組。以上研究與本研究結(jié)果不同，這可能與不同研究中病人的疾病狀態(tài)、數(shù)據(jù)處理方法及樣本量大小等因素有關(guān)。

3.2 RDE 與FDE 病人邊緣神經(jīng)環(huán)路存在異常 本研究結(jié)果顯示，RDE 組右側(cè)海馬的ALFF 值高于FDE 組。海馬是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，參與記憶與情緒的形成過程[14]。既往研究[15-16]表明，在抑郁癥狀反復(fù)且持久的應(yīng)激作用下，海馬的神經(jīng)元及其神經(jīng)營養(yǎng)因子易受損傷，進(jìn)而加重MDD 病人的癥狀，而隨著病程的延長海馬結(jié)構(gòu)也逐漸減少。王等[17]研究發(fā)現(xiàn)RDE 病人的海馬與皮質(zhì)、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)存在廣泛的功能連接異常，提示海馬與RDE 的情緒和認(rèn)知功能損傷有關(guān)。焦慮是MDD 病人的一種常見臨床表現(xiàn)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)RDE 組右側(cè)海馬ALFF值與HAMA-14 量表評分呈負(fù)相關(guān)，而在FDE 組中未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象，提示右側(cè)海馬的功能受損可能作為區(qū)別2 組病人的腦功能影像標(biāo)識，推測右側(cè)海馬ALFF 值增高可能是RDE 情緒損傷后的代償性降低，焦慮程度越高，則海馬的負(fù)激活則越強。因此，本研究結(jié)果提示右側(cè)海馬的ALFF 值可能是區(qū)分2種亞型抑郁的神經(jīng)影像標(biāo)志物。

杏仁核也是邊緣系統(tǒng)組成結(jié)構(gòu)之一，是情感網(wǎng)絡(luò)重要組成部分[19]。杏仁核對情緒發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[20]。在MDD 發(fā)病早期，杏仁核體積增加，而隨著癥狀的反復(fù)其結(jié)構(gòu)也會隨之受損[21]。Jacobs 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，杏仁核的異常激活參與了RDE 病人抑郁的調(diào)節(jié)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDE 組左側(cè)杏仁核的ALFF 值高于FDE 病人，這也進(jìn)一步說明RDE 病人較FDE 病人大腦自發(fā)活動更加紊亂。

3.3 MDD 病人默認(rèn)網(wǎng)路存在異常 本研究發(fā)現(xiàn)2組病人的左側(cè)楔前葉和右側(cè)舌回的ALFF 值均與HC 組存在差異。楔前葉是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的核心區(qū)域之一，參與人體的情境記憶及情緒加工[23]。舌回在內(nèi)省感覺和視覺信息中起著重要調(diào)節(jié)作用，并與情緒密切相關(guān)[24]。陸等[25]納入 35 例 MDD 病人和 35 例 HC，發(fā)現(xiàn)MDD 組在左側(cè)楔前葉及左側(cè)舌回的ALFF 值低于HC 組，這與本研究結(jié)果一致。因此，本研究結(jié)果提示默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能異常可能是MDD 的病理機制之一。

3.4 局限性 本研究存在一定不足之處：①為橫斷面研究，未考慮前期抗抑郁藥物因素對RDE 病人的潛在影響，對其治療而產(chǎn)生的縱向動態(tài)變化也需進(jìn)一步研究。②僅采用一種MRI 方法，未來可結(jié)合動脈自旋標(biāo)記、磁共振波譜、擴散張量成像等方法進(jìn)行研究，進(jìn)一步分析RDE 和FDE 腦功能活動差異。③納入的樣本年齡跨度較大、樣本量偏小，未來可通過擴大樣本量、增加年齡段分析不同人群RDE和FDE 的腦功能活動差異。