蘇乾 趙睿 楊帆 劉懷貴

精神分裂癥在全球發(fā)病率較高，其診斷主要基于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)性評(píng)估，缺乏客觀有效的生物學(xué)或影像學(xué)標(biāo)志物，這給精神分裂癥的早期發(fā)現(xiàn)帶來了很大的困難[1-2]。目前，靜息態(tài)功能MRI（resting state functional MRI，rs-fMRI）已被用于精神疾病的診斷研究，基于rs-fMRI 的腦網(wǎng)絡(luò)分析能夠刻畫出有意義的靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)，其中功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）為構(gòu)建準(zhǔn)確、客觀的精神分裂癥診斷模型提供了基礎(chǔ)[3-4]。近年來，人工智能的相關(guān)算法被廣泛應(yīng)用于rs-fMRI 數(shù)據(jù)的分析[5]?；跈C(jī)器學(xué)習(xí)算法的多變量模式分析（multi-variate pattern analysis，MVPA）能夠高效地檢測不同條件下大腦功能連接空間分布模式的微小差異，有助于提高診斷模型的精確性[6-7]。有研究[8]顯示，采用支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）算法對(duì)精神分裂癥進(jìn)行基于FC 網(wǎng)絡(luò)的分類診斷能夠獲得相對(duì)滿意的結(jié)果。既往研究[9-10]中多采用基于Pearson 相關(guān)的FC（FC based on Pearson correlation，F(xiàn)CP）網(wǎng)絡(luò)探究精神分裂癥的異常腦區(qū)，但容易丟失腦區(qū)內(nèi)多個(gè)體素構(gòu)成的模式信息，且計(jì)算方法僅考慮線性關(guān)系。而基于距離相關(guān)的FC（FC based on distance correlation，F(xiàn)CD）網(wǎng)絡(luò)作為新興的刻畫腦區(qū)間FC 的方法，能夠表征腦區(qū)內(nèi)各體素間的線性與非線性關(guān)系[11]，較FCP網(wǎng)絡(luò)提供的信息更為豐富。目前尚未見采用FCD網(wǎng)絡(luò)及SVM 對(duì)精神分裂癥病人進(jìn)行診斷的研究。本研究分別將 FCP網(wǎng)絡(luò)、FCD網(wǎng)絡(luò)、FCP和 FCD網(wǎng)絡(luò)融合特征納入基于SVM 算法的分類模型，評(píng)估模型對(duì)精神分裂癥進(jìn)行診斷的準(zhǔn)確性，為構(gòu)建精神分裂癥的客觀神經(jīng)影像診斷模型提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性收集2018 年1 月—2020年12 月于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院確診的精神分裂癥病人 103 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡 16～60 歲；②右利手；③由經(jīng)驗(yàn)豐富的精神科醫(yī)生以第4 版《精神病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（diagnostic and statistical manual-Ⅳ,DSM-Ⅳ）為標(biāo)準(zhǔn)診斷為精神分裂癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有MRI 檢查禁忌證；②藥物濫用者；③有嚴(yán)重的軀體疾病及顱腦外傷史。在MRI 掃描前采用陽性和陰性綜合征評(píng)分（positive and negative syndrome scale，PANSS）量表對(duì)病人進(jìn)行評(píng)估（陽性量表7～49分，陰性量表7～49 分，一般精神病理量表16～112分，總分為3 個(gè)量表得分之和；評(píng)分越高，病情越嚴(yán)重）。同期招募與實(shí)驗(yàn)組年齡、性別匹配的健康志愿者103 名作為對(duì)照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡16～60 歲；②右利手；③被試及其一級(jí)親屬無任何精神疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)同實(shí)驗(yàn)組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 設(shè)備與方法 采用Discovery MR750 3.0 T 設(shè)備，8 通道相控陣頭線圈，掃描范圍自顱頂至顱底。掃描參數(shù)：①高分辨T1WI，TR/TE 8.2 ms/3.2 ms，翻轉(zhuǎn)角 12°，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，層厚 1 mm，層間距0，層數(shù)188。②血氧水平依賴（BOLD）成像，TR/TE 2 000 ms/45 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，矩陣64×64，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，體素 3 mm×3 mm×3 mm，層間距 0，層數(shù)32 層，掃描幀數(shù) 180。

1.3 rs-fMRI 數(shù)據(jù)預(yù)處理 基于Matlab2020a 平臺(tái)和SPM12 的DPARSFA 軟件包[12（]http://rfmri.org/DPARSF）進(jìn)行圖像預(yù)處理，具體步驟為：①去除前10 個(gè)時(shí)間點(diǎn)；②時(shí)間層校正；③頭動(dòng)校正；④空間標(biāo)準(zhǔn)化至標(biāo)準(zhǔn)腦模板；⑤去除線性漂移；⑥去除協(xié)變量（頭動(dòng)、腦白質(zhì)、腦脊液、全腦均值）；⑦去除幀位移量Jenkinson 值＞0.5 的時(shí)間點(diǎn)后進(jìn)行補(bǔ)值；⑧帶通濾波（帶寬為0.01～0.08 Hz）；⑨空間平滑，半高全寬（full-width at half-maximum，F(xiàn)WHM）=6 mm。預(yù)處理后的數(shù)據(jù)用于后續(xù)腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。

1.4 FCP、FCD網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 采用自動(dòng)解剖標(biāo)記（anatomical automatic labeling，AAL）模板將全腦劃分為116 個(gè)腦區(qū)，分別采用DPARSFA 軟件包和Geerligs等[11]提供的Matlab 腳本文件構(gòu)建FCP和FCD網(wǎng)絡(luò)。①FCP網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建：提取rs-fMRI 數(shù)據(jù)中各腦區(qū)平均時(shí)間序列并計(jì)算各腦區(qū)之間的Pearson 相關(guān)系數(shù)（r），用進(jìn)行z 變換后的r 值表示腦區(qū)之間的連接強(qiáng)度，構(gòu)建相應(yīng)的FCP網(wǎng)絡(luò)。②FCD網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建：提取任意2 個(gè)腦區(qū)各體素的時(shí)間序列構(gòu)建2 個(gè)矩陣，測算2 個(gè)矩陣內(nèi)各行間的歐式距離并據(jù)其構(gòu)建FCD網(wǎng)絡(luò)[11]。FCP、FCD網(wǎng)絡(luò)內(nèi)均包括 6 670 條連接。

1.5 MVPA 分析 采用MVPANI 軟件包[13（]http://funi.tmu.edu.cn/）中線性SVM 算法進(jìn)行MVPA 分析。分別提取FCP、FCD網(wǎng)絡(luò)特征及兩者融合特征，并將分類信息（病人、健康對(duì)照二分類）作為標(biāo)簽，建立3個(gè)分類診斷模型，采用留一交叉驗(yàn)證法用于模型效果的驗(yàn)證。其中，F(xiàn)CP、FCD融合特征是將 FCP、FCD的網(wǎng)絡(luò)特征首尾拼接成一行進(jìn)行分析。共納入206 個(gè)被試數(shù)據(jù)，每次將1 個(gè)被試數(shù)據(jù)作為測試集，其余205 個(gè)被試數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，共行206 次分類分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例表示，2 組間比較采用卡方檢驗(yàn)。FCP、FCD網(wǎng)絡(luò)中的每條連接采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以年齡、性別、頭動(dòng)參數(shù)作為協(xié)變量，并進(jìn)行Bonferroni多重比較，校正后以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中MVPA 機(jī)器學(xué)習(xí)二分類分析結(jié)果的隨機(jī)準(zhǔn)確度為50%，分類模型的診斷準(zhǔn)確度與隨機(jī)準(zhǔn)確度采用置換檢驗(yàn)進(jìn)行分析，共置換1 000 次，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用MVPANI 軟件計(jì)算每次分類的敏感度及特異度，并繪制受試者操作特征（ROC）曲線及相應(yīng)的曲線下面積（AUC）。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料分析 精神分裂癥病人中，男54例，女 49 例，年齡 22～53 歲，平均年齡（33.9±9.6）歲。健康對(duì)照組中，男43 例，女58 例，年齡22～54歲，平均年齡（33.5±11.0）歲。2 組間年齡（t=0.06，P=0.81）及性別（χ2=1.64，P=0.23）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05）。病人組平均病程為（116.6±95.9）個(gè)月；平均PANSS 總分為71.1±22.3，其中平均陽性癥狀量表評(píng)分為16.8±7.7，平均陰性癥狀量表評(píng)分為20.0±8.9，平均一般精神病理量表評(píng)分為34.3±10.5。

2.2 2 組間腦網(wǎng)絡(luò)差異分析 FCP網(wǎng)絡(luò)上，精神分裂癥病人可出現(xiàn)廣泛失連接，主要包括小腦內(nèi)、丘腦與小腦、額葉與小腦、頂葉與枕葉間的FC 減弱，其右側(cè)中扣帶回與左側(cè)中央后回、左側(cè)中央后回與小腦、右側(cè)額中回與左側(cè)顳橫回之間的FC 均較健康對(duì)照組增強(qiáng)，詳見圖1A。FCD網(wǎng)絡(luò)上，精神分裂癥病人也表現(xiàn)為大范圍的失連接，主要包括小腦內(nèi)部、兩側(cè)顳葉間、頂葉與小腦間的FC 減弱；病人組的額葉與顳葉間、額葉與頂葉間、顳葉與枕葉間的FC 均較健康對(duì)照組增強(qiáng)，詳見圖1B。

圖1 精神分裂癥病人與健康對(duì)照者的FCP、FCD 網(wǎng)絡(luò)差異圖。A 圖表示FCP 網(wǎng)絡(luò)，B 圖表示FCD 網(wǎng)絡(luò)。暖色調(diào)表示精神分裂癥病人相比健康對(duì)照者FC 增強(qiáng)的連接，冷色調(diào)表示精神分裂癥病人相比健康對(duì)照者FC 減弱的連接。

2.3 FCP、FCD網(wǎng)絡(luò)特征及兩者融合特征診斷精神分裂癥的準(zhǔn)確度 分別將FCP、FCD網(wǎng)絡(luò)及兩者融合特征對(duì)精神分裂癥病人及健康對(duì)照者的分類準(zhǔn)確度分別為 76.4%、82.6%、84.7%（均 P＜0.05）（圖 2），對(duì)應(yīng)的 AUC 分別為 0.86、0.88、0.91（圖 3）。

圖2 FCP、FCD 網(wǎng)絡(luò)及兩者融合特征對(duì)精神分裂癥診斷分類準(zhǔn)確度的零分布圖。A-C 圖分別表示以FCP、FCD 網(wǎng)絡(luò)及兩者融合特征進(jìn)行分類。

圖3 FCP、FCD 網(wǎng)絡(luò)及兩者融合特征診斷精神分裂癥的ROC曲線

3 討論

基于rs-fMRI 數(shù)據(jù)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型能夠?qū)穹至寻Y進(jìn)行有效的分類診斷，從而為臨床提供無創(chuàng)的診斷性影像學(xué)標(biāo)志物。本研究采用MVPA 分析方法納入了精神分裂癥病人和健康對(duì)照者，基于rsfMRI 數(shù)據(jù)構(gòu)建FCP和FCD網(wǎng)絡(luò)并進(jìn)行定量分析，實(shí)現(xiàn)了對(duì)精神分裂癥疾病診斷的有效判別，為開發(fā)用于精神分裂癥診斷的計(jì)算機(jī)輔助工具提供了新的思路。

3.1 精神分裂癥病人FCP和FCD網(wǎng)絡(luò)存在異常改變 本研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥病人與健康對(duì)照相比存在FC 異常，且廣泛累及全腦大部分腦區(qū)，絕大多數(shù)FC 的連接強(qiáng)度減低，與既往研究[14-17]一致。Sheffield 等[15]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人全腦FC 網(wǎng)絡(luò)的整體效率降低。朱等[17]基于rs-fMRI 數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)且未用藥的精神分裂癥病人，其右側(cè)殼核、雙側(cè)伏隔核存在功能失連接。本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人大部分腦區(qū)間FCD網(wǎng)絡(luò)的連接強(qiáng)度降低，同時(shí)FCD網(wǎng)絡(luò)能發(fā)現(xiàn)病人存在多個(gè)連接強(qiáng)度增強(qiáng)，先前鮮有類似的發(fā)現(xiàn)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人異常的FCP與FCD網(wǎng)絡(luò)之間存在較大程度的差異性，提示精神分裂癥病人腦區(qū)間信息交流受損的方式不同，且可以通過不同的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方式來揭示其不同的病理生理學(xué)改變機(jī)制。因此，F(xiàn)CP和FCD網(wǎng)絡(luò)對(duì)檢測精神分裂癥異常腦區(qū)間信息的交流關(guān)系均具有重要意義。

3.2 機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)精神分裂癥病人和健康對(duì)照者分類的能力 本研究基于全腦FCP及FCD網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)模型在區(qū)分精神分裂癥病人與健康對(duì)照中具有較好的分類準(zhǔn)確性，提示精神分裂癥病人相對(duì)于健康對(duì)照發(fā)生了全腦FCP以及全腦FCD網(wǎng)絡(luò)模式的特征性改變。此外，相較于單獨(dú)FCP和FCD網(wǎng)絡(luò)特征構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，F(xiàn)CP和FCD網(wǎng)絡(luò)融合特征構(gòu)建的模型提高了精神分裂癥病人與健康對(duì)照的分類準(zhǔn)確度，表明采用兩者融合特征進(jìn)行分析更有助于精神分裂癥病人的診斷。但兩者融合特征構(gòu)建的模型分類準(zhǔn)確度的提高幅度較小，推測其原因是：①FCP及FCD網(wǎng)絡(luò)分別用于疾病分類時(shí)，其分類準(zhǔn)確度已達(dá)到了較高水平，該“天花板效應(yīng)”導(dǎo)致融合后分類準(zhǔn)確度提高幅度較?。虎诒M管FCP以及FCD網(wǎng)絡(luò)是刻畫大腦網(wǎng)絡(luò)信息的不同方法，但其均基于rs-fMRI 數(shù)據(jù)，缺乏對(duì)腦區(qū)間結(jié)構(gòu)連接的刻畫，因此融合后對(duì)分類準(zhǔn)確度的提高幅度不大。

3.3 局限性 本研究存在以下局限性：①納入的精神分裂癥病人均為慢性病人，因此病人長期服藥有可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。將來需要對(duì)首發(fā)且未服藥的精神分裂癥病人進(jìn)行同樣的分析，以確定慢性和首發(fā)精神分裂癥是否具有相同的結(jié)果；②數(shù)據(jù)僅使用了rs-fMRI 功能影像數(shù)據(jù)，今后應(yīng)將功能影像數(shù)據(jù)與結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)融合進(jìn)行研究以確定能否提高精神分裂癥的診斷準(zhǔn)確度；③采用單一中心的樣本可能會(huì)降低結(jié)果的可靠性，因此將來需要進(jìn)一步聯(lián)合多個(gè)中心來驗(yàn)證本研究結(jié)果。