吳楚海 陳榮斌 林榕生 李懷 李雪松

結(jié)直腸癌是臨床上最為常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤[1]。據(jù)調(diào)查研究顯示，全球每年結(jié)直腸癌新發(fā)病例約為120萬(wàn)例左右。隨著我國(guó)人民生活質(zhì)量的提高，飲食習(xí)慣與結(jié)構(gòu)的變化以及老齡化日趨嚴(yán)重，結(jié)腸癌的發(fā)病率也逐年上升，已經(jīng)成為我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病第3位[2-3]。由于結(jié)直腸癌早期癥狀缺乏特異性，病情進(jìn)展迅速，中晚期確診患者較多，無(wú)法接受手術(shù)治療，只能通過(guò)放化療緩解病情[4]。但是單純化療雖然可以延長(zhǎng)患者生命，但是離改善患者生活質(zhì)量的目標(biāo)還相距甚遠(yuǎn)。貝伐珠單抗是能夠和VEGF結(jié)合的一種重組人源化單克隆抗體，通過(guò)發(fā)揮阻止VEGF與其受體結(jié)合的作用來(lái)阻斷血管新生[5]；信迪利珠單抗為重組全人源免疫球蛋白G（IgG4）型抗程序性死亡受體-1（PD-1）單克隆抗體，可以與PD-1進(jìn)行結(jié)合從而阻止PD-1與其受體進(jìn)行結(jié)合，從而有效緩解機(jī)體免疫抑制情況并提高T細(xì)胞殺傷和免疫監(jiān)視相關(guān)腫瘤細(xì)胞的能力，是繼化療、放療之后的抗癌治療方式。本研究隨機(jī)選取在我院2019年1月—2021年5月治療的60例結(jié)腸癌患者并通過(guò)單雙號(hào)隨機(jī)分為對(duì)照組（30例，采用奧沙利鉑+卡培他濱常規(guī)化療），試驗(yàn)組（30例，采用信迪利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗方案治療），綜合分析信迪利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)結(jié)腸癌患者PTEN、PI3K以及免疫細(xì)胞水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究隨機(jī)選取在我院2019年1月—2021年5月治療的60例結(jié)腸癌患者并通過(guò)單雙號(hào)隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組均30例。對(duì)照組30例患者中男性為14例，女性為16例；患者年齡均在53～71歲之間，平均年齡為（58.27±2.82）歲；腫瘤發(fā)病部位：左半結(jié)腸、右半結(jié)腸分別為17例、13例。試驗(yàn)組30例患者中男性為16例，女性為14例；患者年齡均在55～70歲之間，平均年齡為（57.98±2.23）歲；腫瘤發(fā)病部位：左半結(jié)腸、右半結(jié)腸分別為16例、14例。試驗(yàn)組和對(duì)照組的性別、年齡、腫瘤發(fā)病部位等基本資料比較發(fā)現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且本研究已得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和患者的知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)診斷均確認(rèn)為結(jié)腸癌且于本院進(jìn)行根治手術(shù)治療；（2）預(yù)計(jì)生存時(shí)間在3個(gè)月以上；（3）均為結(jié)腸癌臨床Ⅳ期；（4）納入研究前1個(gè)月內(nèi)未接受放療、化療等腫瘤相關(guān)治療措施[6]；

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器功能障礙者；（2）對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；（3）有神經(jīng)、精神障礙者；（4）有化療禁忌證者；（5）合并其他腫瘤或者急性感染患者；（6）有精神疾病、癡呆疾病等既往史，不能良好配合量表研究[7-8]。

1.3 方法

對(duì)照組采用奧沙利鉑和卡培他濱治療的常規(guī)化療方案，每周期開(kāi)始第1 d靜脈滴注奧沙利鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000337，生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：50 mg），劑量為130 mg/m2，第1～14 d口服卡培他濱（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20073024；生產(chǎn)企業(yè)：上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g），每日劑量為1 800 mg/m2，停用7 d后開(kāi)始下一個(gè)治療周期，共治療4個(gè)周期[9]。

試驗(yàn)組使用信迪利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗方案治療，貝伐珠單抗（國(guó)藥準(zhǔn)字：S20120069，生產(chǎn)企業(yè)：美國(guó)羅氏基因公司，規(guī)格：100 mg），靜脈滴注，第1天靜滴時(shí)間控制在60～90 min，后續(xù)滴注可控制在30～45 min，每3周為一周期[10]，信迪利珠單抗（國(guó)藥準(zhǔn)字：S20180016，生產(chǎn)企業(yè)：信達(dá)生物制藥有限公司，規(guī)格：100 mg）靜脈輸注200 mg，每3周給藥1次，該方案以21 d為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）腫瘤治療效果：治療后根據(jù)相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)試驗(yàn)組與對(duì)照組患者療效，治療效果從高到低共包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、病情進(jìn)展（PD）4個(gè)等級(jí)。計(jì)算客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR），ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%[10];（2）PTEN與PI3K陽(yáng)性表達(dá)率：在治療前后取兩組患者的結(jié)腸腫瘤組織，通過(guò)免疫組化染色，采用將陽(yáng)性細(xì)胞比例與染色強(qiáng)度相乘結(jié)果評(píng)判陽(yáng)性表達(dá)，其中陽(yáng)性細(xì)胞比例與染色強(qiáng)度相乘結(jié)果大于3分，小于3分則為陰性表達(dá)；（3）CD3+、CD4+免疫細(xì)胞水平：通過(guò)流式細(xì)胞檢測(cè)儀分別于治療前后檢測(cè)患者CD3+、CD4+T細(xì)胞亞群比例[11]。（4）不良反應(yīng)：記錄并比較治療過(guò)程中兩組患者脫發(fā)、皮疹、口腔黏膜炎及肝腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以SPSS 20.0軟件行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腫瘤治療效果比較

試驗(yàn)組客觀緩解率以及疾病控制率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。具體結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組患者腫瘤治療效果比較

2.2 兩組PTEN與PI3K陽(yáng)性表達(dá)率比較

治療前PTEN、PI3K蛋白陽(yáng)性表達(dá)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)過(guò)治療后PTEN蛋白陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），PI3K蛋白陽(yáng)性表達(dá)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。具體結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 兩組患者PTEN與PI3K陽(yáng)性表達(dá)率比較[例（%）]

2.3 兩組CD3+、CD4+免疫細(xì)胞水平檢測(cè)對(duì)比

治療前，兩組CD3+、CD4+水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+水平均有所降低，但是試驗(yàn)組CD3+、CD4+水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。具體結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 兩組患者CD3+、CD4+免疫細(xì)胞水平檢測(cè)比較（%， ±s）

表3 兩組患者CD3+、CD4+免疫細(xì)胞水平檢測(cè)比較（%， ±s）

2.4 兩組不良反應(yīng)的比較

兩組脫發(fā)、皮疹、口腔黏膜炎及肝腎功能異常等不良反應(yīng)的發(fā)生率均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具體結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)的比較[例（%）]

3 討論

結(jié)腸癌是我國(guó)常見(jiàn)且高發(fā)癌癥之一，高發(fā)人群的年齡集中在45～55歲之間，隨著飲食結(jié)構(gòu)不斷變化，年發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)[12]。但由于結(jié)直腸癌早期缺乏明顯癥狀以及臨床中早期的診斷技術(shù)缺乏，導(dǎo)致結(jié)腸癌或直腸癌被發(fā)現(xiàn)時(shí)就已經(jīng)錯(cuò)過(guò)治療的最佳時(shí)間[13]。多數(shù)只能采用化療治療手段，但化療的療效差強(qiáng)人意，無(wú)法顯著改善患者生存質(zhì)量[4]。近年來(lái)，臨床惡性腫瘤的治療逐漸將重點(diǎn)放在免疫治療上，旨在通過(guò)提高患者機(jī)體中T細(xì)胞活化程度和增殖能力來(lái)促進(jìn)患者免疫功能的提高，從而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。貝伐珠單抗是能夠和VEGF結(jié)合的一種重組人源化單克隆抗體，可以發(fā)揮抑制內(nèi)皮細(xì)胞提高血管通透性火星的作用，同時(shí)還能促進(jìn)優(yōu)勢(shì)分裂，從而達(dá)到抑制心血管生成、減少腫瘤血供，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。信迪利珠單抗是我國(guó)自主研發(fā)的一種PD1藥物，具有靶點(diǎn)占位率高、親和力高、持久穩(wěn)定等優(yōu)勢(shì)，可以通過(guò)激活人體自身的免疫系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)并攻擊癌細(xì)胞，是可以治療多種惡性腫瘤的有效方式。隨機(jī)選取在我院2019年1月—2021年5月治療的60例結(jié)腸癌患者并通過(guò)單雙號(hào)隨機(jī)分為對(duì)照組（30例，采用奧沙利鉑+卡培他濱常規(guī)化療），試驗(yàn)組（30例，采用信迪利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗方案治療），綜合分析信迪利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)結(jié)腸癌患者PTEN、PI3K以及免疫細(xì)胞水平的影響。結(jié)果顯示試驗(yàn)組疾病控制率（DCR）顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組患者經(jīng)過(guò)治療后PTEN蛋白陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），PI3K蛋白陽(yáng)性表達(dá)率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），CD3+、CD4+免疫細(xì)胞水平顯著高于對(duì)照組（P＞0.05）。分析其原因?yàn)?，貝伐珠單抗能夠促進(jìn)異常腫瘤血管結(jié)構(gòu)的恢復(fù)和改善，提高化療藥物在血管中運(yùn)輸?shù)乃俣龋瑥亩顾幬锔熳饔糜诓≡罱M織；信迪利珠單抗則可以提高腫瘤中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)能力和機(jī)體抗腫瘤的免疫應(yīng)答能力，二者聯(lián)合更好地促進(jìn)了機(jī)體腫瘤標(biāo)志物水平的降低和治療效果的提高。另外，研究結(jié)果顯示，治療后研究組CD3+、CD4+免疫細(xì)胞水平均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明信迪利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療可以在不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上有效提高患者機(jī)體免疫功能。

綜上所述，信迪利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)結(jié)腸癌患者而言具有重要意義，可以更好的控制腫瘤生長(zhǎng)，減少患者PTEN、PI3K蛋白的表達(dá)，可在一定程度上調(diào)節(jié)體內(nèi)細(xì)胞免疫功能，降低治療對(duì)患者免疫功能的影響，提高患者獲益風(fēng)險(xiǎn)比，在保證治療安全性的同時(shí)提高臨床價(jià)值。