宋 濤，魯 燕，賈永平，張東梅

急性冠脈綜合征(ACS)是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊侵襲或破裂、血小板聚集和繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為主要病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，其發(fā)病急且病情進(jìn)展快速，若不及時(shí)治療，很容易引發(fā)心源性并發(fā)癥，其中以心力衰竭較為常見(jiàn)[1]。歐洲心臟調(diào)查研究ACS專題報(bào)道顯示，有超過(guò)20%的ACS病人會(huì)發(fā)生心力衰竭。盡管隨著急診直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療等的廣泛開(kāi)展，ACS病人死亡率大幅降低，但其發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高。ACS合并心力衰竭者死亡、再發(fā)心肌梗死、再發(fā)心力衰竭、心律失常等院內(nèi)不良事件的發(fā)生率很高，病人院內(nèi)死亡率和出院6個(gè)月內(nèi)的死亡率相比單純ACS病人增加2～4倍，入院發(fā)生心力衰竭也是ACS病人住院時(shí)間延長(zhǎng)、院內(nèi)死亡和再入院率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，盡早識(shí)別ACS合并心力衰竭的高危病人，并積極給予有效的藥物進(jìn)行抗心力衰竭治療，對(duì)于降低病人死亡率、改善預(yù)后至關(guān)重要[2]。研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定性斑塊、炎癥和血小板黏附、聚集力相關(guān)生物標(biāo)志物與ACS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。血小板黏附、聚集和內(nèi)皮炎癥反應(yīng)造成內(nèi)皮功能障礙會(huì)促進(jìn)不穩(wěn)定性斑塊的形成和破裂，侵襲血管，并引起病變血管閉塞，從而引發(fā)心力衰竭、心肌梗死等不良事件。比索洛爾是臨床常用的控制血壓和緩解心絞痛的藥物，其屬于高選擇性β1腎上腺素受體阻滯劑，不僅能有效降低心肌耗氧量，還能改善心肌重構(gòu)，同時(shí)其無(wú)內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定性，對(duì)心臟的毒副作用小，可提高心血管病病人的生存質(zhì)量[4]。中醫(yī)認(rèn)為，ACS合并心力衰竭的主要病機(jī)為氣虛血瘀，應(yīng)以益氣活血、活血化瘀通絡(luò)、宣痹止痛為原則進(jìn)行治療[5]。本研究旨在探討心通顆粒聯(lián)合比索洛爾治療ACS合并心力衰竭的臨床療效及其對(duì)病人血小板最大聚集率(MPAR)、血小板血管擴(kuò)張劑刺激磷蛋白(VASP)和血清人趨化素(CX3CL1)的影響，以期為臨床更好地治療ACS提供新的思路和途徑，提高對(duì)ACS合并心力衰竭病人的診療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年12月在蘭陵縣人民醫(yī)院接受治療的86例ACS合并心力衰竭病人作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和聯(lián)合組，每組43例。其中ACS包括急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)，診斷參照中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)，且住院期間并發(fā)急性心力衰竭(Killip心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí))；②性別不限，年齡≥18歲；③病人及家屬知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肺、肝、腎功能不全者；②患有未控制的甲狀腺疾病者；③合并嚴(yán)重的心包疾病及狹窄性瓣膜病者；④患有感染性疾病、惡性腫瘤、精神疾病者；⑤對(duì)本研究應(yīng)用藥物過(guò)敏者；⑥消化性潰瘍、凝血功能障礙、顱內(nèi)出血、近期有活動(dòng)性出血者；⑦有心臟外科手術(shù)或心臟移植史者。對(duì)照組，男29例，女14例；年齡35～80(68.30±9.49)歲；基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?5例，高血壓病23例；其中STEMI 9例，NSTEMI 11例，UAP 23例；行PCI治療16例。聯(lián)合組，男27例，女16例；年齡37～80(68.94±8.71)歲；基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?8例，高血壓病25例；其中STEMI 10例，NSTEMI 11例，UAP 22例；行PCI治療17例。兩組病人年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、ACS類型、PCI治療情況等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 治療方法 兩組病人入院后均給予心肺監(jiān)護(hù)、吸氧及應(yīng)用硝酸甘油、阿司匹林、低分子肝素、他汀類等藥物治療，有溶栓指證進(jìn)行靜脈溶栓治療，符合早期急診PCI條件者進(jìn)行PCI治療。所有病人均口服比索洛爾片(Merck KGaA，批準(zhǔn)文號(hào)：X19990258，規(guī)格：每片5 mg)，每次1片或2片，每日1次。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上給予心通顆粒(魯南厚普制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20020098)進(jìn)行治療，每次1袋，每日3次。兩組病人均連續(xù)用藥2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 心功能參數(shù)檢測(cè) 分別在治療前后應(yīng)用飛利浦iE33心臟彩色超聲儀進(jìn)行檢查，檢測(cè)并計(jì)算左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏輸出量(SV)、心臟指數(shù)(CI)等。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 分別在治療前后采集病人清晨空腹靜脈血6 mL，分為3份，其中一份應(yīng)用上海博士?jī)x器有限公司的血小板聚集儀檢測(cè)MPAR，檢測(cè)方法為光學(xué)比濁法；一份應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)VASP，試劑盒由上海百奧生物科技有限公司提供；一份應(yīng)用離心機(jī)以3 000 r/min離心10 min，取上層血清置于-80 ℃冰箱中保存待測(cè)，應(yīng)用Roche公司的Elecsvs2010電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀和配套的試劑盒檢測(cè)血清N末端B型利鈉肽(NT-proBNP)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)檢測(cè)CX3CL1，試劑盒購(gòu)自南京凱基生物科技有限公司，均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.3.3 心臟相關(guān)事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄病人治療后1個(gè)月、3個(gè)月的心臟相關(guān)事件發(fā)生情況。觀察并記錄病人治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 治療后心功能改善≥2級(jí)為顯效；治療后心功能改善1級(jí)為有效；治療后心功能改善不足1級(jí)為無(wú)效。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 對(duì)照組總有效率為74.42%，聯(lián)合組總有效率為90.70%。兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后心功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組LVESD、LVEDD、LVEF、SV、CI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組LVESD、LVEDD較治療前均明顯降低，LVEF、SV、CI較治療前均明顯升高，且對(duì)照組與聯(lián)合組心功能相關(guān)指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后心功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較 兩組治療前血清NT-proBNP、CX3CL1和MPAR、VASP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清NT-proBNP、CX3CL1較治療前降低，聯(lián)合組MPAR、VASP較治療前均明顯降低，且聯(lián)合組與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清NT-proBNP、CX3CL1和MPAR、VASP水平比較

2.4 兩組隨訪1個(gè)月、3個(gè)月心臟相關(guān)事件發(fā)生情況比較 隨訪1個(gè)月時(shí)，聯(lián)合組復(fù)合終點(diǎn)事件(包括心肌梗死、腦卒中、緊急靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建、反復(fù)心絞痛發(fā)作等)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表4、表5。

表4 兩組隨訪1個(gè)月心臟相關(guān)事件發(fā)生情況比較 單位：例(%)

表5 兩組隨訪3個(gè)月心臟相關(guān)事件發(fā)生情況比較 單位：例(%)

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組治療期間藥物不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷、低血壓、皮疹等，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

ACS和高血壓是心力衰竭發(fā)生的常見(jiàn)病因，調(diào)查研究顯示，有40%以上新發(fā)心力衰竭病人合并ACS[7]。ACS合并心力衰竭臨床表現(xiàn)嚴(yán)重且預(yù)后差，有超過(guò)50%的病人可能發(fā)生心源性休克。最新的一項(xiàng)多中心前瞻性研究顯示，ACS合并心力衰竭病人相比不伴有心力衰竭的ACS或不伴有ACS的心力衰竭病人的短期死亡率較高，心力衰竭是ACS病人短期死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[8]。ACS病人合并心力衰竭的發(fā)生與病人心臟結(jié)構(gòu)變化、神經(jīng)體液因素和血流動(dòng)力學(xué)等密切相關(guān)。心肌細(xì)胞丟失被認(rèn)為是引發(fā)收縮功能障礙的一大重要原因，但即便沒(méi)有明顯的心肌細(xì)胞壞死，嚴(yán)重缺血導(dǎo)致的心肌一過(guò)性頓抑也會(huì)引起心臟射血功能障礙，導(dǎo)致心力衰竭。作為ACS病人常見(jiàn)的危險(xiǎn)并發(fā)癥，ACS并發(fā)心力衰竭病人體內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，兒茶酚胺含量明顯增加，導(dǎo)致心肌損害、心律失常、水鈉潴留等，進(jìn)一步使心肌耗氧和心臟負(fù)荷加重，血管收縮降低，引起血流動(dòng)力學(xué)障礙，并且會(huì)進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性，形成惡性循環(huán)，使病人的運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量降低，病死率和致殘率明顯升高[9]。

β受體阻滯劑是抗心力衰竭治療的一類重要藥物，其可通過(guò)抑制交感神經(jīng)過(guò)度被激活來(lái)阻斷心力衰竭發(fā)生和不斷加重的惡性循環(huán)，使心肌耗氧量減少，同時(shí)其能通過(guò)增加心肌細(xì)胞對(duì)鈣離子的處理能力來(lái)降低細(xì)胞內(nèi)過(guò)高的鈣離子濃度，進(jìn)而發(fā)揮其改善心肌舒張功能、收縮功能和保護(hù)心肌的作用。比索洛爾是高選擇性β1受體阻滯劑，能通過(guò)特異性阻滯β1受體阻滯劑來(lái)發(fā)揮抗心力衰竭作用[10]。近年來(lái)，有關(guān)心力衰竭的治療，盡管隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的發(fā)展和積累以及國(guó)內(nèi)外抗心力衰竭診斷和治療指南的不斷更新有了很大的進(jìn)展，但總體治療效果仍然差強(qiáng)人意。因此，越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始關(guān)注中醫(yī)藥治療心力衰竭的作用和價(jià)值。中醫(yī)認(rèn)為，ACS合并心力衰竭的主要病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，虛主要為氣虛，還有陰虛、陽(yáng)虛，實(shí)主要為血瘀、水停、痰飲，氣虛血瘀水?？蓪?dǎo)致血心脈痹阻不暢，不通則痛。在中醫(yī)理論中氣虛則運(yùn)血無(wú)力，陽(yáng)虛則脈道滯澀，血瘀則氣道不暢，氣血津液運(yùn)行受阻，血凝成瘀，痰瘀不化使氣虛加重，形成惡性循環(huán)，還會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致陽(yáng)虛等其他癥候，使心力衰竭惡化。因此，治療應(yīng)以益氣活血、化瘀通絡(luò)、宣痹止痛為主[11]。心通顆粒的主要成分包括丹參、黨參、當(dāng)歸、葛根、麥冬、何首烏、昆布、皂角刺、牡蠣、海藻等，其中黨參補(bǔ)中益氣為君藥，丹參活血化瘀止痛，當(dāng)歸活血補(bǔ)血，何首烏補(bǔ)肝腎、益精血，麥冬補(bǔ)陰利水、益氣養(yǎng)陰，牡蠣、皂角刺、葛根等為使藥，消痰軟堅(jiān)、利水消腫，諸藥合用，以活血化瘀為主，平補(bǔ)陰陽(yáng)為輔，達(dá)到標(biāo)本同治的功效[12]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療總有效率高于對(duì)照組，且聯(lián)合組治療后心功能指標(biāo)和血清NT-proBNP水平較對(duì)照組改善更為明顯，隨訪1個(gè)月時(shí)復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率也明顯低于對(duì)照組，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示心通顆粒聯(lián)合比索洛爾治療ACS合并心力衰竭療效顯著，其能有效緩解病人心力衰竭癥狀，改善心肌功能，從而減少不良心臟事件的發(fā)生，而且不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較好。

血瘀是ACS合并心力衰竭病人整個(gè)病情發(fā)展過(guò)程中的常見(jiàn)征象。目前研究認(rèn)為，血瘀是血液和循環(huán)系統(tǒng)形態(tài)及功能的綜合異常表現(xiàn)，主要可分為血液流變學(xué)異常、血管性異常和心源性異常3個(gè)方面，其中血液流變學(xué)異常主要包括血液濃度、黏度、聚集性和凝固性等的升高；血管性異常主要是血管硬化、毛細(xì)血管擴(kuò)張、毛細(xì)血管脆性增加及血管內(nèi)腔粗糙、狹窄、破裂等；心源性異常主要使心臟泵作用降低。這些原因會(huì)引起局部或全身循環(huán)障礙，尤其是微循環(huán)功能異常。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，血小板黏附、聚集、活化功能的亢進(jìn)與血瘀證的發(fā)生密切相關(guān)[13]。有學(xué)者對(duì)血瘀證病人進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，無(wú)論何種病因引起的血瘀，或虛或?qū)?，病人MPAR明顯升高，尤以氣虛血瘀病人的MPAR升高最為明顯。氣虛特別是心氣虛可能是病人血小板聚集功能增強(qiáng)的主要原因[14]。VASP是一種細(xì)胞內(nèi)的肌動(dòng)調(diào)節(jié)蛋白，其屬于Ena/VASP家族成員，參與了細(xì)胞的黏附、遷移及血小板聚集活化等活動(dòng)，通常被認(rèn)為是反映血小板活化的指標(biāo)。由于VASP具有評(píng)估血小板高反應(yīng)性的價(jià)值，因此，其檢測(cè)不僅可用于心血管疾病病人后續(xù)抗血小板治療的指導(dǎo)和調(diào)整，還能評(píng)估藥物的抗血小板治療效果[15]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后MPAR和VASP均較治療前降低，對(duì)照組則無(wú)明顯變化，聯(lián)合組治療后MPAR和VASP均低于對(duì)照組，提示心通顆粒聯(lián)合比索洛爾治療ACS合并心力衰竭，對(duì)病人體內(nèi)血小板聚集和活化具有明顯的抑制作用。CX3CL1是CX3C類趨化因子，由373個(gè)氨基酸組成。研究證實(shí)，存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的血管中CX3CL1的表達(dá)量顯著增加，且其表達(dá)水平與斑塊嚴(yán)重程度密切相關(guān)，提示CX3CL1參與且影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[16]。此外，CX3CL1還作為一種炎癥介質(zhì)廣泛參與體內(nèi)免疫炎癥反應(yīng)，而炎癥與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展高度相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清CX3CL1水平均降低，且聯(lián)合組低于對(duì)照組，提示心通顆粒聯(lián)合比索洛爾能降低ACS合并心力衰竭病人血清CX3CL1水平，這可能與治療效果的提高和病人預(yù)后的改善有關(guān)，推測(cè)其可能會(huì)通過(guò)免疫、炎癥反應(yīng)調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化的形成和心肌細(xì)胞凋亡，但具體CX3CL1在ACS病人心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究明確。

綜上所述，心通顆粒聯(lián)合比索洛爾治療ACS合并心力衰竭效果顯著，其可快速有效緩解病人心力衰竭癥狀，降低血清NT-proBNP水平，逆轉(zhuǎn)左心室重塑，改善心功能，減少病人血小板聚集、血栓形成，減少近期心臟復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生，且不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。