楊賽賽，吳慶華，馬貝貝，史惠蓉,任淑敏,焦智慧,孔祥東

PKD2基因突變相關(guān)的常染色體顯性多囊腎病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)2型，多為成人起病，且進(jìn)展為終末期腎衰竭的平均年齡較晚，產(chǎn)前診斷病例罕有報(bào)道。本案例對1例妊娠19+周起超聲提示為腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)的胎兒及相關(guān)家族成員行影像學(xué)檢查及遺傳學(xué)檢查。

1 病歷資料

孕婦，33歲，孕2產(chǎn)1，妊娠19+周胎兒超聲檢查提示異常，胎兒雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)；胎兒右心室強(qiáng)光點(diǎn)，大小約1.2 mm×0.6 mm；妊娠23+～27+周復(fù)查超聲提示胎兒雙腎腎盂分離并實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，左右側(cè)腎盂分離前后徑約為5 mm左右。妊娠32+周復(fù)查超聲顯示雙腎彌漫性回聲增強(qiáng)，左右腎大小分別為46 mm×27 mm×23 mm，45 mm×28 mm×22 mm，提示胎兒雙腎體積顯著增大[1](見下頁圖1)。該家系經(jīng)遺傳咨詢后，發(fā)現(xiàn)胎兒父親腎臟、肝臟超聲表現(xiàn)異常，腎功能檢測未見明顯異常。胎兒的奶奶及姑姑也自述有腎臟囊腫表現(xiàn)，該夫婦無近親結(jié)婚史、無明確的孕期藥物或不良因素接觸史。胎兒父親肝內(nèi)可及數(shù)個(gè)囊性回聲，大小約8 mm×6 mm，邊界清，內(nèi)透聲可，余實(shí)質(zhì)回聲細(xì)密增強(qiáng)；雙腎可及數(shù)個(gè)囊性回聲，邊界清，右側(cè)較大位于腎中部，大小約30 mm×32 mm，左側(cè)較大位于下極，大小約15 mm×11 mm；雙腎還可及多發(fā)強(qiáng)回聲，后伴慧尾，左右側(cè)較大者分別約8.6 mm×5 mm，8 mm×7 mm。胎兒母親腹部超聲檢查未見異常。

采用染色體芯片檢測排除胎兒染色體拷貝數(shù)異常，應(yīng)用目標(biāo)區(qū)域捕獲二代測序(next generation sequencing，NGS)分析了該家庭胎兒及其父親的多囊腎疾病相關(guān)的致病基因各外顯子的序列突變情況，檢測到胎兒及其父親均攜帶了PKD2基因c.1330G>A(p.E444K)雜合變異。應(yīng)用PCR和Sanger測序方法對先證者及其父母行PKD2基因的相應(yīng)突變位點(diǎn)驗(yàn)證，檢測到該家系中先證者PKD2基因c.1330G>A(p.E444K)雜合變異(圖2見彩插2)，該突變?yōu)殄e(cuò)義變異，在人群中發(fā)生頻率極低，未見其致病性的相關(guān)報(bào)道。應(yīng)用PolyPhen-2和Mutation Taster軟件預(yù)測均顯示為有害，根據(jù)ACMG指南，該變異判定為疑似致病性變異，包括2個(gè)中等證據(jù)(PM1+PM5)+3個(gè)輔助證據(jù)(PP3+PP4+PM2)，PM1：該變異位于熱點(diǎn)突變區(qū)域；PM5：該突變沒有見其致病性的相關(guān)報(bào)道，但HGMD數(shù)據(jù)庫收錄有c.1332A>C(p.E444D)的報(bào)道[2]；PP3：經(jīng)Mutation Taster和PolyPhen 2軟件預(yù)測均提示該變異有害；PP4：攜帶該突變的胎兒及其父親的臨床表現(xiàn)高度符合常染色體顯性多囊腎病2型；PM2：千人數(shù)據(jù)庫，EXAC數(shù)據(jù)庫中正常對照人群中為未發(fā)現(xiàn)的變異。

2 討論

ADPKD分為多囊腎病1型與多囊腎病2型，絕大多數(shù)在出生后人群中診斷，產(chǎn)前診斷病例罕有報(bào)道。該類疾病是一種以導(dǎo)管器官內(nèi)囊腫形成為特征的全身性疾病，包括肝、胰、脾囊腫，顱腦動(dòng)脈瘤等[3]，其中最典型的特征是雙腎腎小管進(jìn)行性囊樣擴(kuò)張形成多個(gè)囊泡，腎臟體積增大，正常腎實(shí)質(zhì)可受壓迫，腎功能進(jìn)行性下降，臨床表現(xiàn)有異質(zhì)性及外顯延遲。大約50%的ADPKD患者在平均60歲時(shí)進(jìn)展為終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)，占腎臟替代治療人群的5%～8%[4-5]。位于16p13.3的PKD1和位于4q22.1的PKD2基因突變是導(dǎo)致ADPKD的主要遺傳學(xué)因素，約85%的ADPKD由PKD1突變引起的，15%的ADPKD由PKD2突變引起[6-7]。目前，ADPKD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，無有效治療方法，并且PKD1、PKD2導(dǎo)致的ADPKD臨床癥狀相似，預(yù)后有明顯差異，僅根據(jù)臨床癥狀不能鑒別這兩個(gè)類型的ADPKD。

注： 1A和1B為該家系孕19+周胎兒左右腎臟，胎兒雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)；1C和1D為該家系孕23+周胎兒左右腎臟，胎兒雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，胎兒雙腎腎盂分離，分別為5.5 mm、5.1 mm；1E和1F為該家系孕27+周胎兒左右腎臟，胎兒雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，胎兒雙腎腎盂分離，分別為5.7 mm、5.1 mm；1G和1H為該家系孕32+周胎兒左右腎臟，胎兒雙腎體積增大并彌漫性回聲增強(qiáng)，分別為46 mm×23 mm、45 mm×22 mm。

人類的腎臟在胚胎發(fā)育中包含前腎、中腎和后腎3個(gè)連續(xù)過程，前腎和中腎于胚胎期退化，后腎發(fā)育為成人腎臟。后腎于胚胎第5周開始發(fā)育，5周之后具有功能。整個(gè)妊娠期胎兒腎臟都在不斷生長發(fā)育，孕8～9周腎小球開始發(fā)育，腎皮質(zhì)持續(xù)發(fā)育至孕34～36周。孕14周時(shí)胎兒腎臟開始在超聲顯示[8]，胎兒期腎臟回聲增強(qiáng)是由于腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)多發(fā)性微小囊腫之間的超聲波界面反射，導(dǎo)致超聲成像為胎兒腎臟回聲增強(qiáng)[9]，多與腎臟囊性疾病相關(guān)但并不是所有的胎兒腎臟回聲增強(qiáng)都是疾病表現(xiàn)，約有1/ 3的胎兒出生后腎臟回聲可恢復(fù)正常，或與產(chǎn)前超聲檢查表現(xiàn)相同且無臨床表現(xiàn)，這提示部分胎兒期腎臟回聲增強(qiáng)原因可能為腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)分化增強(qiáng)引起，但遠(yuǎn)期臨床結(jié)果尚需進(jìn)一步觀察[9]。產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)胎兒腎臟回聲增強(qiáng)時(shí)，要注意觀察腎臟的大小、羊水量變化、是否合并腎外畸形等。絕大多數(shù)情況下，ADPKD在產(chǎn)前胎兒超聲檢查中難以發(fā)現(xiàn)典型腎臟異常改變，產(chǎn)前異常率僅為2%～5%[6]。本案例中的胎兒于孕19+周起超聲始見雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，直到孕32周復(fù)查超聲才出現(xiàn)胎兒雙腎體積增大并彌漫性回聲增強(qiáng)，其它系統(tǒng)未及明顯異常。

結(jié)合該家庭家族史，胎兒父親及其相關(guān)親屬腎臟存在腎臟多發(fā)囊腫考慮有遺傳性多囊腎病可能，經(jīng)NGS檢測確定胎兒及其父親均為PKD2基因c.1330G>A(p.E444K)雜合變異導(dǎo)致的多囊腎病2型患者。多數(shù)文獻(xiàn)提示幾乎所有存活患者直到30～40歲都沒有任何癥狀，隨囊腫增大腰痛等癥狀可能會(huì)逐漸出現(xiàn)，腎功能可逐漸受損[10-11]。而在產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)腎多囊樣改變且明確診斷為ADPKD者，43%的病例在1歲內(nèi)死亡，存活者67%發(fā)生高血壓，約3%在3歲內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能衰竭[12]。ADPKD可累及多器官，可能會(huì)因高血壓、肝囊腫、腦動(dòng)脈瘤、囊腫感染、囊腫出血和泌尿系結(jié)石等情況而導(dǎo)致病情復(fù)雜化，且暫無根治手段[13]。經(jīng)遺傳咨詢，對該家庭詳細(xì)講解該疾病的病因?qū)W及遺傳特點(diǎn)，該家庭決定終止妊娠并明確再次妊娠的風(fēng)險(xiǎn)概率和預(yù)防措施。此外，較為常見的可在妊娠期出現(xiàn)胎兒腎臟超聲異常的疾病還有17q12微缺失綜合征，該病也是常染色體顯性遺傳病，只有通過包括染色體拷貝數(shù)分析和高通量測序技術(shù)才能全面檢測腎臟多囊性疾病相關(guān)病因[14-15]。

ADPKD在胎兒期及兒童期較為少見，且不易與ARPKD及其它遺傳性囊性腎病相鑒別，胎兒期腎臟改變可能并不典型，即使對胎兒期最常檢查到的腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)也應(yīng)重視病因?qū)W檢測，詢問家族相關(guān)病史，盡可能完善遺傳學(xué)檢測以明確其遺傳學(xué)病因，為妊娠處理和再次生育指導(dǎo)提供理論依據(jù)。