李世強(qiáng)，王志華

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種常見于育齡期婦女的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為多臟器多系統(tǒng)損害，可導(dǎo)致妊娠期間的狼瘡活動、胎兒生長受限甚至死胎等母胎并發(fā)癥，雖然當(dāng)前對SLE的認(rèn)識提高及多學(xué)科聯(lián)合的診療模式使得妊娠合并SLE可獲得良好的妊娠結(jié)局[1]，但孕婦的狼瘡活動、子癇前期及胎兒早產(chǎn)、胎兒生長受限、胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯、甚至胎死宮內(nèi)等風(fēng)險(xiǎn)仍然是妊娠過程中需要關(guān)注的問題[2-3]。因此對不良妊娠結(jié)局相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析對合并SLE的孕婦管理尤為關(guān)鍵。但現(xiàn)有各項(xiàng)研究結(jié)果存在差異，本研究的目的是分析妊娠合并SLE患者不良妊娠結(jié)局相關(guān)危險(xiǎn)因素，以輔助臨床醫(yī)生早期識別病情變化，促進(jìn)妊娠結(jié)局改善。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2014年1月至2020年7月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬杭州醫(yī)院住院并終止妊娠的妊娠合并SLE患者的臨床資料，回顧性分析共153例患者的158例妊娠資料，根據(jù)妊娠期狼瘡活動情況分為狼瘡活動組(41例)和狼瘡穩(wěn)定組(117例)。158例妊娠中初產(chǎn)婦108例，經(jīng)產(chǎn)婦50例，平均年齡(29.40±4.06)歲，平均孕次(2.10±1.19)次，平均孕周(32.87±7.98)周。SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國風(fēng)濕病學(xué)會1997年推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，由三甲醫(yī)院風(fēng)濕免疫?？漆t(yī)生診斷，排除雙胎、個人因素行人工流產(chǎn)等可能影響妊娠結(jié)局的因素。病情變化及不良妊娠結(jié)局包括狼瘡活動、胎兒宮內(nèi)生長受限、妊娠丟失、早產(chǎn)及低出生體重兒。

1.2 臨床資料收集

詳細(xì)查閱患者病歷資料，收集患者的年齡、孕產(chǎn)史、狼瘡病史、妊娠結(jié)局、孕期并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室檢查等信息。實(shí)驗(yàn)室檢查包括：血沉、狼瘡抗凝物、抗磷脂抗體、24 h尿蛋白、補(bǔ)體、肝腎功能、自身抗體、凝血功能等。妊娠結(jié)局包括：活產(chǎn)(足月產(chǎn)和早產(chǎn))和妊娠丟失(自然流產(chǎn)、治療性流產(chǎn)、死胎死產(chǎn)及新生兒死亡)。采用系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLE-DAI)評估狼瘡活動情況，SLE-DAI>4分定義為狼瘡活動。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組狼瘡活動妊娠結(jié)局情況

狼瘡活動組不良妊娠結(jié)局(妊娠丟失、早產(chǎn)、低出生體重兒、新生兒窒息)發(fā)生率均高于狼瘡穩(wěn)定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，狼瘡活動組新生兒平均體重大于狼瘡穩(wěn)定組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

2.2 狼瘡活動相關(guān)因素分析

對狼瘡活動相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，提示兩組在孕期新發(fā)、低補(bǔ)體血癥、子癇前期(preeclampsia,PE)、血小板減少、狼瘡腎炎、活化部分凝血活酶時間(APTT)及使用羥氯喹比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。多因素二元Logistics回歸分析顯示，矯正以上其他因素混雜后，低補(bǔ)體血癥及狼瘡腎炎為妊娠期狼瘡活動獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見下頁表3。

表 1 孕期狼瘡活動對不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況的影響例(%)]

表2 狼瘡活動相關(guān)因素分析例(%)]

表3 狼瘡活動多因素二元Logistics回歸分析

2.3 妊娠丟失相關(guān)因素分析

本研究樣本中妊娠丟失30例，妊娠丟失率19%，比較妊娠丟失組與非妊娠丟失組兩組間相關(guān)因素，顯示孕期新發(fā)、24 h尿蛋白>500 mg、低補(bǔ)體血癥、使用羥氯喹，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、APTT、纖維蛋白原水平在兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見下頁表4。經(jīng)共線性檢驗(yàn)后將以上因素納入多因素回歸分析顯示24 h尿蛋白>500 mg、ALP降低為妊娠丟失獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使用羥氯喹為獨(dú)立保護(hù)性因素。詳見下頁表5。將上述獨(dú)立性因素與妊娠丟失分別生成受試者工作特征曲線(receiver operatorcharacteristic curve，ROC curve，ROC 曲線),得出ROC曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.653、0.865及0.691，均小于聯(lián)合ROC曲線的AUC 0.883，詳見表6。

表4 妊娠丟失相關(guān)因素分析例(%)]

表5 妊娠丟失多因素二元Logistics回歸分析

表6 ROC曲線分析

2.4 早產(chǎn)相關(guān)因素分析

本研究中早產(chǎn)發(fā)生52例，早產(chǎn)發(fā)生率32.9%。發(fā)現(xiàn)兩組在孕期新發(fā)SLE、使用免疫抑制劑、24 h尿蛋白>500 mg、PE、血小板減少、ALP及激素用量上比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見下頁表7。將上述因素納入多因素回歸分析顯示合并PE及ALP水平降低為早產(chǎn)獨(dú)立高危因素，詳見下頁表8。其聯(lián)合ROC曲線AUC均大于單一因素，詳見下頁表9。

表7 早產(chǎn)相關(guān)因素分析例(%)]

表8 早產(chǎn)多因素二元Logistics回歸分析

表9 ROC曲線分析

3 討論

已有大量文獻(xiàn)報(bào)道妊娠合并SLE患者的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯升高，包括自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、PE、胎兒宮內(nèi)窘迫及早產(chǎn)等。因此產(chǎn)科醫(yī)生在孕期管理中及時發(fā)現(xiàn)并干預(yù)不良妊娠結(jié)局相關(guān)因素有利于改善妊娠結(jié)局，雖然不同中心的臨床回顧性研究對不良妊娠結(jié)局相關(guān)因素的研究結(jié)論不盡相同，但越來越多研究證實(shí)孕期狼瘡活動增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生率[1-4]。本研究亦顯示狼瘡活動患者較狼瘡穩(wěn)定患者更易發(fā)生不良妊娠結(jié)局。因此孕期除了增強(qiáng)母胎監(jiān)護(hù)外應(yīng)針對患者病情定期對狼瘡活動情況進(jìn)行評估，以及時發(fā)現(xiàn)病情變化并進(jìn)行干預(yù)[5]。

多因素回歸分析提示低補(bǔ)體血癥和狼瘡腎炎為狼瘡活動獨(dú)立高危因素。大量研究表明低補(bǔ)體血癥可提示狼瘡活動[6]，狼瘡活動時可誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生大量免疫復(fù)合物，進(jìn)而導(dǎo)致大量補(bǔ)體被消耗而使其水平降低，其中補(bǔ)體C3可通過經(jīng)典途徑和旁路途徑介導(dǎo)消耗，補(bǔ)體C4僅通過旁路途徑消耗[7]，因此妊娠合并SLE患者出現(xiàn)補(bǔ)體降低，尤其是C4降低時，需警惕狼瘡病情變化。

本研究顯示24 h尿蛋白>500 mg為妊娠丟失獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值為5.486，吳珈悅等[8]研究發(fā)現(xiàn)24 h蛋白尿大于1.0 g為妊娠丟失的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，24 h尿蛋白定量是臨床常用評估腎臟受累的指標(biāo)，也是狼瘡腎炎的首要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。雖然經(jīng)過誘導(dǎo)治療后狼瘡腎炎患者可考慮懷孕[1]，但已有文獻(xiàn)報(bào)道狼瘡腎病易于妊娠期加重并增加妊娠風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。因PE也易導(dǎo)致腎臟受累、蛋白排泄增加，孕期管理中需注意鑒別。

ALP是由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生的，在妊娠時水平通常升高，孕晚期正常參考范圍下限值可增加至正常下限值2倍[11]，然而對孕期ALP水平與不良妊娠結(jié)局相關(guān)性的研究較少，Shahshahan Z等[12]人研究發(fā)現(xiàn)孕期ALP水平對預(yù)測早產(chǎn)有顯著意義。在本研究中多因素回歸分析顯示血清ALP水平偏低為妊娠丟失及早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)性因素，孕晚期胎盤退化或狼瘡病情導(dǎo)致胎盤功能減退可能為ALP水平降低的原因，進(jìn)而增加妊娠丟失或早產(chǎn)的發(fā)生率。這一發(fā)現(xiàn)還需更多研究來證實(shí)。

羥氯喹作為風(fēng)濕免疫科常用藥物，具有抑制細(xì)胞自噬等作用，因多項(xiàng)既往研究證實(shí)孕期使用羥氯喹可降低狼瘡活動、PE、早產(chǎn)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，因而被多國指南推薦狼瘡患者孕期使用[1，5]。常與激素合用以減少激素用量，從而減少激素引起的血脂血糖代謝異常、高血壓等并發(fā)癥，一項(xiàng)納入6篇RCT研究的分析提示強(qiáng)的松加用羥氯喹不僅可降低終止妊娠及早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，同時可降低狼瘡活動等風(fēng)險(xiǎn)[13]。

PE在普通孕婦中發(fā)病率約2%～8%[14]，在SLE患者中的發(fā)病率顯著增加[15]，在本研究中發(fā)病率為13.3%，作為常見的妊娠期并發(fā)癥，因其較高的不良母兒結(jié)局發(fā)生率而成為產(chǎn)科關(guān)注焦點(diǎn)。既往多項(xiàng)研究表明，SLE與PE可能存在部分共同的發(fā)病機(jī)制，包括自身抗體、免疫系統(tǒng)失調(diào)、胎盤血管發(fā)育異常及內(nèi)皮損傷等[16]，進(jìn)而隨著病理程度的進(jìn)展，導(dǎo)致胎兒窘迫、早產(chǎn)等母胎不良結(jié)局。

孕期SLE活動增加妊娠丟失、PE、早產(chǎn)及低出生體重兒發(fā)生率；狼瘡活動、ALP水平降低及24 h尿蛋白>500 mg等因素為不良妊娠結(jié)局獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)早期識別以期改善妊娠結(jié)局。