詹曉靜，李博雅

血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)是由各種原因所致的一組表型多樣、以血小板減少、微血管病性溶血性貧血(microvascular hemolytic anemia，MAHA)和器官缺血損傷為特征的急性綜合征。因妊娠期ADAMTS13活性下降這一特殊的生理變化，TMA易與重度子癇前期、子癇、HELLP綜合征混淆,必須及時鑒別排除上述妊娠期特有疾病并采取適當?shù)母深A措施。TMA發(fā)病率低，但病情嚴重，屬于罕見的產(chǎn)科急癥，一旦考慮到TMA的可能，應在積極處理的同時立即啟動多學科團隊協(xié)同診治[1]。

妊娠及產(chǎn)褥期的TMA包括血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)和非典型溶血尿毒綜合征(atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS)，罕見的有妊娠期惡性腫瘤相關(guān)的TMA個案報告[2]。本文將對妊娠合并TTP和aHUS的診斷及治療進行綜述。

1 血栓性血小板減少性紫癜

TTP是指一組微血管血栓出血綜合征，主要臨床特征包括微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱和腎臟受累等。TTP發(fā)病機制為血管性血友病因子(von Willebrand Factor,vWF)的切割蛋白酶ADAMTS13的活性嚴重降低(<10%)。根據(jù)病因不同，TTP分為先天性TTP[亦稱遺傳性TTP(ADAMTS13自身抗體陰性)]和獲得性TTP(ADAMTS13自身抗體陽性)。TTP如果不加以治療，死亡率可高達90%[3]，及時識別并于早期進行特異性治療,其死亡率可大幅降低至10%～20%[4]。

1.1 臨床表現(xiàn)

經(jīng)典的TTP “五聯(lián)征”包括血小板減少、發(fā)熱、神經(jīng)系統(tǒng)異常、腎損害和溶血性貧血。血小板減少通常為中重度；發(fā)熱程度不一，并不常見(24%)；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(60%)，如輕度頭痛、譫妄、精神錯亂、性格改變、意識水平下降、視覺改變、失語癥、四肢癱瘓、抽搐等，嚴重程度不同，并且血漿交換后常出現(xiàn)明顯改善[5]；溶血性貧血可導致黃疸或尿液變黑。其他癥狀包括腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉等胃腸道癥狀；還有“流感樣”癥狀、胸痛、呼吸困難等呼吸系統(tǒng)癥狀。產(chǎn)科方面，可能出現(xiàn)胎死宮內(nèi)，尤其是在妊娠中期[6]。完全符合“五聯(lián)征”的TTP在臨床上極為罕見，僅不到10%，預后較差。

1.2 實驗室檢查

① TMA常規(guī)檢查：血小板減少至<100×109/L或下降幅度>25%；凝血功能大致正常；血紅蛋白顯著降低，網(wǎng)織紅細胞升高；結(jié)合珠蛋白降低、間接膽紅素升高、乳酸脫氫酶升高、外周血破碎紅細胞>1%；Coombs試驗陰性。② 血漿ADAMTS13活性、自身抗體檢測和基因測序：血漿中ADAMTS13活性顯著下降(<10%)。ADAMTS13活性測試方法多樣，但通常需要較長時間，且只有少數(shù)的實驗室可以檢測。若檢測到ADAMTS13自身抗體時應考慮獲得性TTP。若ADAMTS13自身抗體檢測陰性時，提示先天性TTP(Upshaw-Schulman綜合征)，可檢測到ADAMTS13等位基因的突變或缺失。③ 急性TTP患者有心臟缺血的風險(25%)，應進行心電圖檢查及心肌肌鈣蛋白測量[5,7]。

1.3 TTP的妊娠期管理

1.3.1 既往有TTP病史的妊娠 在妊娠期和產(chǎn)后，監(jiān)測ADAMTS13活性以及血常規(guī)，尤其是孕前ADAMTS13活性低于正常值的孕婦。先天性TTP、具有胎盤缺血征象的免疫介導TTP或血小板計數(shù)>50×109/L時，可考慮應用低分子肝素和小劑量阿司匹林預防血栓形成，定期行超聲檢查，監(jiān)測子宮動脈多普勒血流[8]。

對有獲得性TTP病史的女性建議避孕至臨床癥狀至少消失6個月[9]，并在孕前和孕期密切監(jiān)測ADAMTS13活性和/或IgG-ADAMTS13抗體。如果ADAMTS13活性顯著下降，就在血漿置換基礎(chǔ)上聯(lián)用糖皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤?？笴D20(利妥昔單抗)療法可以抑制抗ADAMTS13抗體的產(chǎn)生并使ADAMTS13活性正?；?，一般用于產(chǎn)后，是否用于孕期應結(jié)合孕婦的病情權(quán)衡利弊，用于產(chǎn)后時應暫停哺乳[9]。

有先天性TTP病史女性再次妊娠，需預防性輸注血漿以補充ADAMTS13水平，否則很容易復發(fā)。首次進行血漿置換時間為確認妊娠后，早孕期至少每2周1次、中孕期增加為至少每周1次，每次輸液劑量為至少10 mL/kg。由于晚孕期發(fā)病風險最高，建議在37周內(nèi)分娩，產(chǎn)后6周應持續(xù)進行血漿治療并密切監(jiān)測復發(fā)情況。

1.3.2 孕期首次發(fā)現(xiàn)的TTP 妊娠TTP急性期的主要治療手段是緊急進行血漿置換[5,7-8]。一旦懷疑TTP應立即開始每天進行血漿置換，直到器官受累的相關(guān)癥狀緩解(如腦部表現(xiàn)、腎衰竭、肌鈣蛋白水平升高、腸炎或胰腺炎引起的腹痛等)、血小板計數(shù)穩(wěn)定恢復且停止溶血[7]。早期血漿置換對于改善妊娠結(jié)局至關(guān)重要，因此一旦考慮TTP，在明確ADAMTS13缺乏癥之前應先開始血漿置換。但在開始血漿置換前應采集用于檢測ADAMTS13的樣品。

妊娠TTP急性期病情復雜、緊急，需要轉(zhuǎn)診到有條件的醫(yī)療機構(gòu)的重癥監(jiān)護病房，并且由有經(jīng)驗的多學科團隊共同管理。輸注血小板會導致病情惡化，在治療過程中應注意避免。

抗ADAMTS13抗體水平、“緩解”分析和基因測序可鑒別是否為先天性TTP。先天性TTP患者血漿置換效果顯著，但是一旦停止血漿置換，任何明顯的“緩解”都是暫時的，ADAMTS13活性通常在2周后恢復到10%，因此需要定期進行血漿置換(10～15 mL/kg)以維持臨床緩解。

1.1 試驗地概況 試驗在山東省果樹研究所金牛山試驗基地進行，該基地屬溫帶大陸性半濕潤季風氣候，雨熱同季；年平均氣溫13 ℃，年降水量688.3 mm，年日照時數(shù)2 536.2 h，無霜期195 d；土壤為壤土，排灌條件良好。

產(chǎn)科方面，需要密切監(jiān)護母胎情況，在母體和胎兒沒有嚴重不良特征的情況下(包括高血壓、蛋白尿以及神經(jīng)、腎臟或心臟受累，尤其是肌鈣蛋白水平升高)，可考慮繼續(xù)妊娠。即使定期進行血漿置換，TTP在妊娠晚期仍可能出現(xiàn)復發(fā)和惡化，所以在達到臨床緩解的情況下，也應在妊娠36～37周分娩，并在產(chǎn)后繼續(xù)進行血漿治療。

2 非典型溶血尿毒綜合征

aHUS是指以血小板減少、微血管性溶血性貧血和腎衰竭為特征的TMA，79%發(fā)生于產(chǎn)后[10]，可發(fā)展為終末期腎病，預后極差[11-12]，妊娠相關(guān)aHUS主要是指補體介導的原發(fā)性aHUS。據(jù)對抗C5人源化單克隆抗體依庫麗單抗(eculizumab)有無應答，aHUS分為eculizumab反應型和eculizumab耐藥型。

2.1 臨床表現(xiàn)

aHUS表現(xiàn)為多系統(tǒng)性疾病，具有診斷TMA所需要的血小板減少癥、微血管性溶血和以下一種或多種表現(xiàn)：腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或胃腸道癥狀。腎臟損害很常見，表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、高血壓和氮質(zhì)血癥。蛋白尿多為輕度，少數(shù)為腎病型蛋白尿。高血壓通常較為嚴重[13]，肌酐升高、腎小球濾過率下降，大多數(shù)患者需要腎臟替代治療。20%的患者可出現(xiàn)腎外表現(xiàn)，如神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括感覺改變、局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征或癲癇發(fā)作；偶見胃腸道癥狀如腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛。臨床表現(xiàn)取決于微血管損傷和血栓形成的程度以及各器官系統(tǒng)的缺血性損傷。5%的患者中可出現(xiàn)多器官受累的災難性表現(xiàn)。aHUS可以出現(xiàn)在任何年齡，在20%的病例中是急性發(fā)作。

2.2 實驗室檢查

常表現(xiàn)為溶血性貧血(血紅蛋白<10 g/dL)、血小板減少(血小板計數(shù)<150×109/L)和腎功能受損，還需檢測補體調(diào)節(jié)因子和裂解產(chǎn)物補體C3、C5濃度?？赏ㄟ^以下檢查排查其他類型妊娠相關(guān)TMA：① 典型溶血性尿毒綜合征(haemolytic uraemic syndrome,HUS)：糞便培養(yǎng)、檢測血清Stx和抗脂多糖抗體；② TTP：測定ADAMTS13活性(<10%)；ADAMTS13抗體(+)；③ 繼發(fā)因素：子癇前期、HELLP綜合征、大量失血。此外還需注意妊娠的合并因素如自身免疫性疾病、腫瘤、感染、藥物、移植等。產(chǎn)后原因不明的急性腎損傷可進行腎臟活檢。應當對產(chǎn)后診斷為aHUS的患者進行基因檢測，以明確補體系統(tǒng)中的基因突變[14]。補體介導的HUS相關(guān)的幾個基因突變的遺傳測試包括CFH、CD46(膜輔因子蛋白MCP)、CFI、C3、CFG、CFHR1、CFHR3、CFHR4、CFHR5，罕見如非補體系統(tǒng)基因：血栓調(diào)節(jié)蛋白(THBD)、纖溶酶原(PLG)和二酰基甘油激酶(DGKE)。

2.3 診斷

在診斷TMA的基礎(chǔ)上，排查TMA其他類型及病因，同時檢測補體及其調(diào)節(jié)因子、裂解產(chǎn)物、相關(guān)基因，尋找aHUS發(fā)病的直接證據(jù)，確診依靠補體系統(tǒng)血清學證據(jù)和基因檢測。

2.4 aHUS的妊娠期管理

2.4.1 支持治療 嚴重貧血者予以輸注紅細胞治療。對于血小板計數(shù)<10×109/L、與活動性出血相關(guān)的血小板減少、或接受侵入性治療的患者，需要輸注血小板治療。及時糾正水電解質(zhì)紊亂。必要時行腎臟替代治療，并避免使用腎毒性藥物。對高血壓予適當?shù)乃幬锝祲骸?/p>

2.4.3 依庫麗單抗 是一種人源化單克隆IgG抗體，即補體抑制劑，可與補體蛋白C5結(jié)合，從而防止裂解為C5a和C5b，阻止C5b的形成會阻止補體級聯(lián)的繼續(xù)和C5b-9(膜攻擊復合體)的形成。依庫麗單抗是治療并預防補體介導aHUS復發(fā)的首選干預措施[16]，可顯著降低死亡率，一旦補體系統(tǒng)基因突變確診，可立即使用[15]。依庫麗單抗可用于補體介導的妊娠相關(guān)aHUS的治療[17]，與血漿置換相比，其治療效果更好[13]。

2.4.4 產(chǎn)科方面 妊娠期aHUS發(fā)病率低，多數(shù)發(fā)生于產(chǎn)后。Gaggl M等[12]通過預防性血漿置換治療前瞻性地跟蹤了4例aHUS婦女的9次妊娠(1次產(chǎn)后aHUS、1例胎死宮內(nèi)、 7次正常妊娠)，該研究表明了aHUS婦女成功妊娠的可能。

3 妊娠及產(chǎn)褥期TMA的管理

因ADAMTS13酶活性在妊娠期間可降低，尤其是在合并重度子癇前期及子癇患者中，故要注意鑒別排除HELLP綜合征，對出現(xiàn)TMA的孕婦，應在對其病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、TMA相關(guān)實驗室檢查(包括補體系統(tǒng))、受累器官功能等進行全面評估和分析的基礎(chǔ)上，進行早期識別和積極的治療。TMA通常病情危重，因此早期識別和治療非常重要。對于任何出現(xiàn)血小板減少或血小板計數(shù)雖然在正常范圍內(nèi)，但急劇下降的患者，應高度警惕TMA。由于一些檢查可能需要較長的時間才能出結(jié)果，需要強調(diào)不能為此而延誤治療。妊娠及產(chǎn)褥期TMA診治流程圖見圖1。

圖1 妊娠及產(chǎn)褥期TMA診治流程圖(改編自參考文獻[4-6,8])

綜上所述，妊娠及產(chǎn)褥期TMA發(fā)病率低，但病情危重，與孕產(chǎn)婦并發(fā)癥發(fā)病率、死亡率及圍產(chǎn)兒死亡率密切相關(guān)。對于HELLP綜合征的產(chǎn)婦，當分娩后臨床癥狀和實驗室檢查結(jié)果未好轉(zhuǎn)時，應考慮到TMA的可能。分娩后72 h血小板減少進一步惡化提示TTP可能，而血肌酐明顯升高對aHUS更具特異性。能夠考慮到TTP或aHUS的可能是避免延遲治療的基礎(chǔ)，婦產(chǎn)科醫(yī)生通常在處理這些疾病的第一線，一旦考慮到TMA的可能，應在積極處理的同時立即啟動由產(chǎn)科、新生兒科、血液科、麻醉科、腎內(nèi)科和風濕免疫科等多學科組成的團隊共同診治，才能最有效地保障母兒安全。