薛智，戴先芝，余列，楊子松，洪一艷，蒲有棋，周艷，黃飛

1阿壩師范學(xué)院資源與環(huán)境學(xué)院，四川 汶川 623002

2宜賓學(xué)院資源與環(huán)境工程學(xué)院，四川 宜賓 644000

1 引言

鈴木反應(yīng)，也稱作Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)、Suzuki-Miyaura反應(yīng)(鈴木-宮浦反應(yīng))，是一個(gè)較新的有機(jī)偶聯(lián)反應(yīng)，零價(jià)鈀配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯與氯、溴、碘代芳烴或烯烴發(fā)生交叉偶聯(lián)[1–4]。該反應(yīng)由鈴木章在1979年首先報(bào)道，在有機(jī)合成中的用途很廣，具有較強(qiáng)的底物適應(yīng)性及官能團(tuán)容忍性，常用于合成多烯烴、苯乙烯和聯(lián)苯的衍生物，從而應(yīng)用于眾多天然產(chǎn)物、有機(jī)材料的合成中。鈴木彰和美國(guó)科學(xué)家理查德-?？撕腿毡究茖W(xué)家根岸英一因在研發(fā)“有機(jī)合成中鈀催化的交叉偶聯(lián)”共同獲得了2010年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。瑞典皇家科學(xué)院諾貝爾頒獎(jiǎng)委員會(huì)在頒獎(jiǎng)狀中稱，鈀催化的交叉偶聯(lián)是今天的化學(xué)家所擁有的最為先進(jìn)的工具。圖1為Suzuki偶聯(lián)的一般路線圖，從最初Pd催化下芳鹵與芳硼酸交叉偶聯(lián)，發(fā)展到現(xiàn)在各種鹵代烴(類鹵代烴)與有機(jī)硼化合物進(jìn)行偶聯(lián)。

圖1 Suzuki偶聯(lián)的一般路線圖

鑒于Suzuki反應(yīng)的重要性，把相關(guān)內(nèi)容引入本科生的有機(jī)實(shí)驗(yàn)教學(xué)，將有助于豐富學(xué)生的知識(shí)體系，幫助其了解最前沿的科學(xué)研究，并為學(xué)生后續(xù)開展科研工作打下扎實(shí)的基礎(chǔ)。傳統(tǒng)的Suzuki反應(yīng)是通過金屬鈀/膦配體(如四三苯基膦鈀)在有機(jī)溶劑中(如甲苯)催化鹵代芳烴與芳香硼酸實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)的。盡管這一反應(yīng)的條件溫和、產(chǎn)率高以及操作簡(jiǎn)單，但將此反應(yīng)作為大學(xué)本科的教學(xué)實(shí)驗(yàn)卻面臨著諸多難題，例如：(1) 催化劑昂貴，保存和使用均需要嚴(yán)格的惰性氛圍；(2) 使用甲苯等有毒反應(yīng)溶劑會(huì)造成環(huán)境及人體危害；(3) 反應(yīng)過程需要無氧操作，對(duì)實(shí)驗(yàn)的軟硬件要求較高；(4) 反應(yīng)大多需要加熱反應(yīng)8 h以上，不利于教學(xué)安排。近年來國(guó)內(nèi)外將Suzuki反應(yīng)引入本科生教學(xué)做了大量的嘗試，改進(jìn)后的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)條件為順利開展適合本科生實(shí)驗(yàn)教學(xué)提供了可能。國(guó)內(nèi)有研究人員將環(huán)境友好的β-環(huán)糊精作為水溶性的氯鈀酸鈉優(yōu)秀配體，并以4-溴苯乙酮和苯硼酸的Suzuki反應(yīng)為模板，將這一綠色有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)成功用于本科實(shí)驗(yàn)教學(xué)[5]。無配體Pd催化方面，有教學(xué)人員采用10%的Pd/C做催化劑，以四苯硼鈉與4-溴苯甲酸在水相中進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到4-聯(lián)苯甲酸[6]。而羰基化Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)表明，原位鈀納米催化劑，在室溫常壓下可催化4-氟碘苯、4-氟苯硼酸與常壓一氧化碳進(jìn)行偶聯(lián)[7]。國(guó)內(nèi)有教學(xué)實(shí)驗(yàn)表明含有醛基的底物在Suzuki反應(yīng)中不受影響，該實(shí)驗(yàn)使學(xué)生對(duì)Suzuki反應(yīng)較好的官能團(tuán)容忍性有了更直觀的認(rèn)識(shí)[8]。國(guó)外Suzuki實(shí)驗(yàn)教學(xué)中催化劑的選擇從經(jīng)典的含膦Pd催化劑：Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2外加PPh3配體，到最新的含氮配體、無配體類Pd催化劑，以及鎳催化劑均有涉及。部分Suzuki教學(xué)實(shí)驗(yàn)采用了離子液體作為反應(yīng)溶劑，以規(guī)避有機(jī)溶劑的毒害作用[9]；Pd(OAc)2與含氮配體催化體系則避免了膦配體的毒性[10]；PdCl2,乙醇，室溫，近半小時(shí)反應(yīng)時(shí)間等條件充分展示了綠色環(huán)保的實(shí)驗(yàn)理念[11]；Ni催化下的交叉偶聯(lián)教學(xué)實(shí)驗(yàn)則展示了前沿的Ni催化Suzuki偶聯(lián)體系[12]；Pd(OAc)2，水和微波等實(shí)驗(yàn)教學(xué)條件則展示了綠色溶劑以及微波輔助反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)[13]；多孔平行反應(yīng)儀在Suzuki偶聯(lián)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，通過平行反應(yīng)，使學(xué)生對(duì)反應(yīng)的影響因素(不同鹵素，位阻效應(yīng)，以及吸電子效應(yīng)等)和配體篩選有了更深的理解[14,15]。可循環(huán)使用PdF2和四丁基溴化銨聯(lián)合催化純水相Suzuki反應(yīng)，該教學(xué)實(shí)驗(yàn)是少有的催化劑回收循環(huán)嘗試[16]。Suzuki實(shí)驗(yàn)兩步法(先做含膦Pd催化劑，分離后再投入偶聯(lián)反應(yīng))和一鍋法(Pd鹽和含膦配體，以及反應(yīng)底物一起加入進(jìn)行反應(yīng))對(duì)比平行實(shí)驗(yàn)，使學(xué)生體會(huì)到一鍋法的便捷，并且能直觀比較反應(yīng)的成本、安全和可操作性等[17]。

相比于已經(jīng)報(bào)道的Suzuki實(shí)驗(yàn)教學(xué)條件，本文將首次報(bào)道單一Pd/C作為催化劑，乙醇/水作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)過程敞口面對(duì)空氣，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)等條件下，以苯硼酸與4-溴苯甲酸為原料，以碳酸鉀作為堿，高效合成4-聯(lián)苯甲酸。反應(yīng)原料便宜、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，為幾乎所有本科生Suzuki實(shí)驗(yàn)教學(xué)提供了一個(gè)較好的參考。此外，本實(shí)驗(yàn)中回收的Pd/C催化劑可循環(huán)使用5次以上而幾乎無活性損失，該部分內(nèi)容則進(jìn)一步展示了該反應(yīng)體系在綠色、環(huán)保、經(jīng)濟(jì)等角度無可比擬的優(yōu)越性。事實(shí)上，Pd/C催化Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)在過去20年陸續(xù)有相關(guān)的報(bào)道，針對(duì)不同底物，有的需要另加配體，有的需要惰性氛圍，有的需要加熱等條件，更多實(shí)驗(yàn)表明Pd/C只是一個(gè)“一般”的Suzuki反應(yīng)催化劑，而氧氣(空氣)的存在提高了其催化活性[18–21]。對(duì)于較高活性的反應(yīng)底物，氧氣(空氣)輔助下Pd/C可以高效順利催化Suzuki偶聯(lián)過程，而較低活性底物的偶聯(lián)，則需要通過調(diào)節(jié)溫度、堿等條件進(jìn)行反應(yīng)優(yōu)化?？紤]到Suzuki反應(yīng)的重要性和全國(guó)高校學(xué)科水平的參差不齊，本實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的開展將使國(guó)內(nèi)3000余所高校本科生快速和近乎“無門檻”地接觸到Suzuki反應(yīng)。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 實(shí)驗(yàn)原理

相比于傳統(tǒng)的Suzuki反應(yīng)條件，本實(shí)驗(yàn)采用Pd/C作為催化劑，乙醇/水(體積比2 : 1)作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)過程敞口面對(duì)空氣，并且室溫?cái)嚢璋胄r(shí)等便利條件下，以苯硼酸與4-溴苯甲酸為原料，以碳酸鉀作為堿，高效合成了4-聯(lián)苯甲酸。反應(yīng)路線如圖2所示。

圖2 Pd/C催化4-聯(lián)苯甲酸合成路線圖

2.2 試劑或材料

苯硼酸，4-溴苯甲酸，Pd/C (5%含量，含水量54%)，乙醇，K2CO3，甲醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚(60–90 °C)，無水硫酸鎂，硫酸，以上均為分析純，購自阿拉丁或者其他國(guó)內(nèi)廠家，并未進(jìn)行進(jìn)一步的純化操作。薄層色譜板：硅膠GF 254，柱層析用硅膠(200–300目)，均為青島廠家生產(chǎn)。

2.3 儀器和表征方法

分析天平，磁力攪拌器，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，三用紫外分析儀，層析柱和層析缸均為國(guó)產(chǎn)。核磁共振儀(Bruke Avance-III-400M)，氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(Agilent 8890-5977B)。薄層色譜：V(二氯甲烷) :V(甲醇) :V(硫酸(2 mol·L-1)) = 100 : 10 : 0.1作為展開劑，4-溴苯甲酸Rf= 0.24，產(chǎn)物Rf= 0.30，254 nm紫外燈照射?？焖僦V：200–300目硅膠，V(二氯甲烷) :V(甲醇) :V(硫酸(2 mol·L-1)) = 100 : 10 : 0.1作為淋洗劑。氫譜采用DMSO-d6作為氘代溶劑；氣質(zhì)條件：色譜柱：HP-5MS UI (30 m × 0.25 mm ×0.25 μm)石英毛細(xì)管，色譜柱升溫程序：40 °C保持1 min，然后以30 °C·min-1程序升溫至200 °C，再以20 °C·min-1升溫至280 °C，保持1 min。載氣：氦氣，純度大于99.999%，流速1.2 mL·min-1，進(jìn)樣口溫度：250 °C，進(jìn)樣量1 μL，進(jìn)樣方式：分流進(jìn)樣20 : 1；電子轟擊源：70 eV；離子源溫度：230 °C；GC-MS接口溫度：260 °C。

2.4 實(shí)驗(yàn)步驟

室溫下，在50 mL圓底燒瓶中依次加入4-溴苯甲酸(0.50 g，2.5 mmol)，苯硼酸(0.33 g，2.75 mmol)，Pd/C (575 mg，0.125 mmol)，碳酸鉀(0.69 g，5 mmol)，16 mL無水乙醇，8 mL水，室溫(~25 °C)劇烈攪拌，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)0.5 h后原料點(diǎn)基本消失，反應(yīng)結(jié)束，停止攪拌。所得反應(yīng)混合物加熱至50 °C后趁熱抽濾。濾餅主要是鈀碳，濾餅用少量的熱乙醇進(jìn)行洗滌并再次抽濾。所得濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。圓底燒瓶中所得白色固體添加20 mL乙酸乙酯和20 mL蒸餾水進(jìn)行劇烈攪拌。有分層，但較多的乳化現(xiàn)象影響了分液效果，此時(shí)溶液pH為9。滴加稀H2SO4使水相pH = 3–4，此時(shí)所得混合溶液上下分層明顯，水層用TLC檢測(cè)顯示無產(chǎn)品。乙酸乙酯層用飽和食鹽水20 mL洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。過濾后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，所得白色粗產(chǎn)物用80%乙醇重結(jié)晶，得到白色針狀晶體0.40 g，熔點(diǎn)：223–224 °C，收率80%。目標(biāo)化合物1H-NMR (DMSO-d6) 12.99 (1H, b)；8.01–8.03(2H, d)；7.78–7.80 (2H, d)；7.72–7.75 (2H, m)；7.48–7.52 (2H, m)；7.40–7.44 (1H, m)。GC-MS (R.T =9.345 min, 198.0, M+)

考慮到反應(yīng)產(chǎn)品量較少，重結(jié)晶損失較多，本實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目平行批次實(shí)驗(yàn)，采用了快速柱層析進(jìn)行純化。0.5 g粗品用少量硅膠和二氯甲烷進(jìn)行干法拌樣，10 g硅膠裝柱，先用石油醚快速淋洗，再用V(二氯甲烷) :V(甲醇) :V(硫酸(2 mol·L-1)) = 100 : 10 : 0.1混合溶劑作為淋洗劑，通過加壓柱層析，收集相同Rf數(shù)值的組分，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮所得白色固體即為目標(biāo)產(chǎn)物。該部分內(nèi)容也為本科生教學(xué)中部分院校采用快速柱層析操作提供參考。對(duì)于Pd/C的回收使用：過濾所得Pd/C經(jīng)過水洗，乙醇洗滌，室溫晾干后，作為回收催化劑，投入同等物料的反應(yīng)體系?；厥昭h(huán)利用實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)監(jiān)控和后處理與原始實(shí)驗(yàn)一致，所得粗品均采用快速柱層析進(jìn)行純化。

3 結(jié)果與討論

Suzuki偶聯(lián)是近二十年研究最廣泛而深入的構(gòu)建碳碳鍵方法之一，其中最重要的方向都集中在催化劑改進(jìn)。尤其是針對(duì)反應(yīng)活性較弱的取代氯苯、大位阻底物等進(jìn)行的催化劑改進(jìn)上，涌現(xiàn)出了大量?jī)?yōu)秀的研究成果。目前商業(yè)用的Suzuki催化劑主要還是含配體的Pd催化劑。Pd/C則是目前工業(yè)上應(yīng)用最廣泛的Pd催化劑，具有價(jià)格便宜、儲(chǔ)存使用方便、催化效率高、可循環(huán)使用等諸多優(yōu)點(diǎn)。然而Pd/C作為催化劑進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)則相對(duì)冷門。目前報(bào)道的少量Pd/C催化Suzuki反應(yīng)的文獻(xiàn)，和傳統(tǒng)Suzuki反應(yīng)研究類似，大多著眼于反應(yīng)溶劑(從單一水，單一乙醇到混合溶劑)、堿、惰性氛圍或者敞空反應(yīng)等條件[22,23]。2,3,4’-三氯聯(lián)苯的有關(guān)合成報(bào)道，氬氣氛圍、空氣氛圍以及氧氣氛圍下Pd/C催化效果不一[24]。2,3,4’-三氯聯(lián)苯合成體系中，室溫下氬氣氛圍內(nèi)，反應(yīng)持續(xù)72 h，仍有大量原料未反應(yīng)完全；空氣條件下，30 min，室溫下反應(yīng)即可完全轉(zhuǎn)化；而純氧氣存在條件下，25 min反應(yīng)實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，氧氣促進(jìn)了反應(yīng)的發(fā)生。可能原因?yàn)檠鯕獯嬖谙?，反?yīng)條件相對(duì)溫和，空氣中的氧氣穩(wěn)定活性炭上的納米鈀阻止其團(tuán)聚，從而保持催化劑的高催化活性。而氬氣保護(hù)下，反應(yīng)按照傳統(tǒng)的三步驟完成催化循環(huán)；在空氣或氧氣中反應(yīng)，零價(jià)鈀首先與氧氣作用增強(qiáng)了鈀的電子云密度，有利于打開碳溴鍵，從而加速了該反應(yīng)[25,26]。上述研究結(jié)果促使本實(shí)驗(yàn)采用了取代溴苯與苯硼酸在Pd/C催化下敞口反應(yīng)。而事實(shí)上在半小時(shí)之內(nèi)，原料也確實(shí)反應(yīng)完全，經(jīng)純化后得到了較為理想的產(chǎn)率。該反應(yīng)可能仍是氧氣促進(jìn)了Pd/C的催化能力，尤其是在溴的對(duì)位出現(xiàn)了羧基等強(qiáng)吸電子基團(tuán)，則進(jìn)一步提高了溴苯的反應(yīng)活性。

針對(duì)Pd/C通常在催化氫化等領(lǐng)域反復(fù)回收套用的事實(shí)，本項(xiàng)目通過簡(jiǎn)單的過濾、洗滌、晾干等操作對(duì)Pd/C進(jìn)行了回收。按照同樣的反應(yīng)投料，加入回收的Pd/C進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果表明除了稍微延長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間外(TLC監(jiān)控4-溴苯甲酸原料消失)，到第5次循環(huán)時(shí)，反應(yīng)時(shí)間僅延長(zhǎng)到50 min，而產(chǎn)率始終維持在90% (快速柱層析)以上?？紤]到每次回收，總有部分催化劑少量損失，該結(jié)果表明，回收的催化劑活性基本保持不變。表1列出了催化劑回收再利用時(shí)反應(yīng)所需時(shí)間和相應(yīng)產(chǎn)率。回收循環(huán)套用結(jié)果表明高活性Pd始終負(fù)載在活性碳上，室溫?cái)嚢璨]有影響其負(fù)載效果和催化性能。

表1 5次Pd/C回收再利用實(shí)驗(yàn)對(duì)比表*

對(duì)4-聯(lián)苯甲酸合成方法學(xué)的研究，表明了一個(gè)改進(jìn)的Suzuki反應(yīng)條件體系：反應(yīng)溫度低至室溫，無配體且可多次循環(huán)使用的Pd/C催化劑，氧氣意外地促進(jìn)反應(yīng)。該體系相對(duì)于傳統(tǒng)Suzuki反應(yīng)體系，從經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、綠色以及操作難易程度上都是巨大進(jìn)步。通過進(jìn)一步的文獻(xiàn)調(diào)研以及本項(xiàng)目組的實(shí)踐過程，我們發(fā)現(xiàn)底物位阻小，取代溴苯上具有吸電子基團(tuán)反應(yīng)順利，而其他略低活性的底物，則需要額外加熱或者延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間等條件。Pd/C循環(huán)回收實(shí)驗(yàn)證實(shí)了溫和條件下，負(fù)載在活性炭上的納米Pd是催化核心，該結(jié)果對(duì)于大量生產(chǎn)聯(lián)苯類化合物具有生產(chǎn)實(shí)際意義。

4 結(jié)語

為了保證實(shí)驗(yàn)較短時(shí)間順利開展，本文選擇了4-溴苯甲酸和苯硼酸兩個(gè)較高活性的反應(yīng)底物，同時(shí)將反應(yīng)催化劑物質(zhì)的量增加到5% (相對(duì)4-溴苯甲酸)，從而能夠以最簡(jiǎn)單的“室溫敞口攪拌”方式進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)溶劑采用環(huán)境友好的乙醇水混合溶液，催化劑Pd/C(濕)的保存和使用幾無風(fēng)險(xiǎn)，這些優(yōu)點(diǎn)將為各個(gè)層次學(xué)生近乎“無門檻”地開展Suzuki反應(yīng)提供了幫助。后處理和純化步驟根據(jù)不同層次需要可采用快速柱層析或者重結(jié)晶等方式純化。至于Pd/C回收循環(huán)使用實(shí)驗(yàn)，則可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行循環(huán)次數(shù)實(shí)驗(yàn)，從而培養(yǎng)學(xué)生綠色化學(xué)的理念。Pd/C回收循環(huán)使用步驟，同時(shí)也大幅降低了實(shí)驗(yàn)成本。綜上，對(duì)于這一在實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)中逐漸發(fā)揮出強(qiáng)大作用的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，本項(xiàng)目具備經(jīng)濟(jì)、綠色、環(huán)保、可操作性強(qiáng)等諸多特征，對(duì)于全國(guó)范圍內(nèi)大面積推廣具有現(xiàn)實(shí)可行性。