賴彥嵐，黃愛文，陳官旭，陳婷婷，趙麗君，廖小蘭，郭秀強，吳 剛，宋洪濤 （中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九OO 醫(yī)院:. 臨床藥學(xué)科；. 藥劑科；. 醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)室, 福建 福州 350025）

近年來，有研究證實胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）受體激動劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑對2 型糖尿病患者具有心血管保護(hù)作用[1-12]。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會第二十四次全國學(xué)術(shù)會議發(fā)布了《中國糖尿病防治指南（2020 版）》，指南建議確診動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或伴有ASCVD 高危因素的2 型糖尿病患者，不論其糖化血紅蛋白（HbA1c）是否達(dá)標(biāo)，只要沒有禁忌證都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用具有ASCVD 獲益證據(jù)的GLP-1 受體激動劑或SGLT-2 抑制劑；合并心衰（HF）的2 型糖尿病患者，不論其HbA1c是否達(dá)標(biāo)，只要沒有禁忌證都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用SGLT-2 抑制劑[13]。根據(jù)大型心血管安全性試驗的結(jié)果，具有ASCVD 獲益的SGLT-2 抑制劑和GLP-1 受體激動劑有：恩格列凈、卡格列凈、利拉魯肽、索馬魯肽、度拉糖肽和阿必魯肽，其他SGLT-2抑制劑和GLP-1 受體激動劑是否具有ASCVD 獲益還需進(jìn)一步研究；具有心衰獲益的僅有SGLT-2抑制劑：恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈和艾托格列凈，GLP-1 受體激動劑是否具有心衰獲益還需進(jìn)一步研究[14]。本研究基于現(xiàn)有的證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)回顧和網(wǎng)絡(luò)Meta 分析(NMA)，評價已上市的SGLT-2抑制劑和GLP-1 受體激動劑對T2DM 患者心血管保護(hù)作用的療效差異，對其進(jìn)行概率排序，形成推薦等級，為我國2 型糖尿病臨床治療方案的選擇提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索Medline、Embase 和Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫，檢索日期為建庫至2020 年7 月18 日。采用主題詞結(jié)合自由詞的方式制定檢索策略。檢索詞包括“diabetes mellitus, type 2” “randomized controlled trial” “empagliflozin” “canagliflozin” “dapagliflozin”“ertugliflozin” “albiglutide” “dulaglutide” “exenatide”“l(fā)iraglutide” “l(fā)ixisenatide” “semaglutide” “oral semaglutide”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①隨機(jī)對照試驗；②年齡≥18 歲，2 型糖尿病患者；③試驗組：恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈、艾托格列凈、度拉糖肽、索馬魯肽、利拉魯肽、利司那肽、艾塞那肽、阿必魯肽、口服索馬魯肽；對照組：安慰劑或以上SGLT-2 抑制劑、GLP-1 受體激動劑中除試驗組外的任意一種或多種；④干預(yù)時長≥24 周；⑤結(jié)局指標(biāo)：主要心血管不良事件、全因死亡、心血管死亡、心力衰竭事件。

1.3 研究選擇及資料提取

使用Endnote 軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理，由2 名作者獨立閱讀文獻(xiàn)，按照納入標(biāo)準(zhǔn)提取研究的一般資料、患者基本特征、結(jié)局事件等。如意見不一致，通過討論或第3 名作者介入的方式解決。

1.4 偏倚評估

由2 名作者根據(jù)Cochrane 偏倚風(fēng)險評估工具2.0 獨立對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價[15]，如意見不一致，通過討論或第3 名作者介入的方式解決。質(zhì)量評價包括：①隨機(jī)化過程產(chǎn)生的偏倚；②偏離既定干預(yù)措施產(chǎn)生的偏倚；③結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失產(chǎn)生的偏倚；④結(jié)局測量產(chǎn)生的偏倚；⑤結(jié)果選擇性報告產(chǎn)生的偏倚；⑥整體偏倚。結(jié)果表示為“低風(fēng)險”“需關(guān)注”和“高風(fēng)險”，在5 個領(lǐng)域中若出現(xiàn)任意一個或多個偏倚評估為高風(fēng)險，則整體偏倚評估為高風(fēng)險。

1.5 統(tǒng)計分析方法

運用R 軟件 (version 4.0.3) 和GeMTC 包進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta 分析，效應(yīng)指標(biāo)為風(fēng)險比（HR）及其95%可信區(qū)間（CI）[16]。運用I2檢驗來評估研究間的異質(zhì)性，若I2＜50%，表示研究間的誤差由抽樣誤差引起，納入研究具有同質(zhì)性；若I2＞50%，認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性[17]。運用節(jié)點拆分法檢驗直接比較結(jié)果和間接比較結(jié)果是否存在不一致性，若P＞0.05，則認(rèn)為直接比較和間接比較結(jié)果一致[18]。運用累積排序概率圖下面積（SUCRA）作為累積排序概率的指標(biāo)，根據(jù)SUCRA 值的大小對干預(yù)措施優(yōu)劣進(jìn)行排序，SUCRA 值越大表示干預(yù)措施獲益越多[19]。SUCRA 的值介于0 到1 之間。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

檢索獲得18 294 篇文獻(xiàn)，剔除5 189 篇重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀題目和摘要剔除11 507 篇文獻(xiàn)，通過閱讀全文剔除1 464 篇文獻(xiàn)，最后納入134 項隨機(jī)對照試驗(見圖1)，涉及11 種降糖藥物。

圖1 Meta 分析文獻(xiàn)納入和排除流程圖

2.2 納入研究的基本特征

共納入162 345 例患者，平均年齡為58.4 歲，男性占56.7%，糖尿病病史約9 年，平均HbA1c為8.1%，平均空腹血糖為9.2 mmol/L，平均BMI 為31.4 kg/m2，平均體重為87.8 kg，平均收縮壓為132.2 mmHg，平均舒張壓為78.5 mmHg。

2.3 偏倚風(fēng)險評估

整體偏倚風(fēng)險評估中，66 項研究為高風(fēng)險，53 項為低風(fēng)險，14 項研究偏倚風(fēng)險未知。隨機(jī)化過程、結(jié)局測量、結(jié)果選擇性報告領(lǐng)域中所有研究均為低風(fēng)險；在結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失的偏倚評估中，由于研究失訪率大于5%、存在組間失訪率不均衡，以及缺失的數(shù)據(jù)等原因，有64 項研究為高風(fēng)險；3 項研究因未報告干預(yù)分配的分析方法，在偏離既定干預(yù)措施的偏倚評估中為高風(fēng)險。

2.4 異質(zhì)性檢驗

納入試驗的臨床特征、方法學(xué)及統(tǒng)計學(xué)相似，結(jié)合異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=0，表明納入研究具有同質(zhì)性。

2.5 網(wǎng)狀Meta 分析的結(jié)果

主要心血管不良事件的網(wǎng)狀圖如圖2 所示。與安慰劑相比，恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈、阿必魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉魯肽、索馬魯肽，可降低2 型糖尿病患者主要心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險（見圖3A）；與安慰劑相比，恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈和艾托格列凈均可降低2 型糖尿病患者心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險（見圖3B）；與安慰劑相比，恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈、艾塞那肽、利拉魯肽和口服索馬魯肽可降低全因死亡事件的發(fā)生風(fēng)險（見圖3C）；與安慰劑相比，恩格列凈、卡格列凈、利拉魯肽、口服索馬魯肽可降低心血管死亡事件的發(fā)生風(fēng)險（見圖3D）。

圖2 主要心血管不良事件的網(wǎng)狀圖

圖3 心血管不良事件終點的森林圖

2.6 不一致性檢驗

納入研究的網(wǎng)狀Meta 分析直接證據(jù)和間接證據(jù)的不一致性檢驗，P值均大于0.05，表明直接證據(jù)和間接證據(jù)具有一致性。

2.7 干預(yù)措施排序結(jié)果

根據(jù)累積排序概率圖下面積（見圖4），在主要心血管事件方面，獲益從高到低的排序依次是：阿必魯肽、索馬魯肽、卡格列凈、口服索馬魯肽、恩格列凈、度拉糖肽、利拉魯肽、艾塞那肽、達(dá)格列凈、艾托格列凈、利司那肽、安慰劑；在降低心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險方面，獲益排序依次是：恩格列凈、卡格列凈、阿必魯肽、艾托格列凈、達(dá)格列凈、口服索馬魯肽、利拉魯肽、艾塞那肽、度拉糖肽、利司那肽、安慰劑、索馬魯肽。

圖4 累積排序概率圖及累積排序概率圖下面積

3 討論

3.1 2 型糖尿病合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的降糖藥物選擇

本文研究結(jié)果顯示，恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈、阿必魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉魯肽及索馬魯肽可降低2 型糖尿病患者主要心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險。結(jié)合多項大型心血管安全性試驗及最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，達(dá)格列凈與艾塞那肽是否具有ASCVD 獲益還需要進(jìn)一步研究，目前具有明確ASCVD 獲益的SGLT-2 抑制劑和GLP-1 受體激動劑有恩格列凈、卡格列凈、阿必魯肽、度拉糖肽、利拉魯肽和索馬魯肽。在我國可供選擇的具有明確ASCVD 獲益的SGLT-2 抑制劑和GLP-1 受體激動劑有恩格列凈、卡格列凈、度拉糖肽、利拉魯肽。結(jié)合本文研究結(jié)果，2 型糖尿病合并ASCVD 患者，應(yīng)用SGLT-2 抑制劑或GLP-1 受體激動劑心血管獲益從高到低分別是：卡格列凈、恩格列凈、度拉糖肽、利拉魯肽。

3.2 2 型糖尿病合并心衰患者的降糖藥物選擇

本研究結(jié)果顯示，恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈和艾托格列凈，均可降低2 型糖尿病患者心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險，CVOTs 及其他循證醫(yī)學(xué)研究與本文研究結(jié)果一致，同時4 種SGLT-2 抑制劑均已進(jìn)入我國協(xié)議期談判藥品目錄。結(jié)合本文研究結(jié)果，降低心力衰竭風(fēng)險方面，2 型糖尿病合并心衰的患者應(yīng)用SGLT-2 抑制劑或GLP-1 受體激動劑獲益從高到低依次是：恩格列凈、卡格列凈、艾托格列凈和達(dá)格列凈。

3.3 本研究的不足

前期通過系統(tǒng)檢索數(shù)據(jù)庫后發(fā)現(xiàn)我國上市的貝那魯肽、洛塞那肽及tofogliflozin、ipragliflozin等在其他國家上市的SGLT-2 抑制劑或GLP-1 受體激動劑的隨機(jī)對照試驗較少，報告心血管事件的研究接近于0，因此本研究在制定納排標(biāo)準(zhǔn)時僅納入了11 種SGLT-2 抑制劑和GLP-1 受體激動劑。經(jīng)過篩選后納入的134 篇文獻(xiàn)，由于試驗失訪率高于5%、失訪數(shù)據(jù)存在組間不平衡及失訪數(shù)據(jù)可能影響結(jié)果穩(wěn)定性等原因，在評估偏倚風(fēng)險時有64 項研究在結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失的偏倚評估中為高風(fēng)險，為檢驗研究結(jié)果的穩(wěn)定性，本文通過敏感性分析納入偏倚風(fēng)險低的隨機(jī)對照試驗，其結(jié)果與主要研究一致。

4 結(jié)論

根據(jù)本文的研究結(jié)果及目前在我國上市的SGLT-2 抑制劑或GLP-1 受體激動劑，針對2 型糖尿病合并ASCVD 患者，心血管獲益從高到低分別是：卡格列凈、恩格列凈、度拉糖肽、利拉魯肽；針對2 型糖尿病合并心衰 的患者，應(yīng)用SGLT-2 抑制劑或GLP-1 受體激動劑獲益從高到低依次是：恩格列凈、卡格列凈、艾托格列凈、達(dá)格列凈。