侯阿美 儲繼軍 劉敏 張意林

(1.安徽中醫(yī)藥大學,安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,安徽 合肥 230031)

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是婦產(chǎn)科臨床上常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，其病因多種、癥狀繁雜，發(fā)病機制至今尚不明晰。臨床以慢性無排卵、高雄激素血癥、卵巢多囊性變化、胰島素抵抗為主要特征，常表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡、肥胖等，甚至導致女性不孕，對育齡期女性的身心健康、家庭關(guān)系等方面均產(chǎn)生了嚴重的不良影響[1]。近年來，隨著女性社會地位的提高及生活節(jié)奏的加快，該病發(fā)病率不斷升高，在育齡期女性中發(fā)病患者約占比5%～10%[2]。中醫(yī)學并無該病名，據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸于“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“崩漏”及“不孕”等病癥范疇?，F(xiàn)代醫(yī)學對該病的治療方法主要有改善生活方式、西藥及手術(shù)治療，但該法并發(fā)癥較多，且復發(fā)率高，因此不能滿足患者的遠期治療要求[3-4]。臨床實踐表明，中醫(yī)藥對治療PCOS表現(xiàn)出的月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、崩漏、不孕等具有顯著療效，可明顯改善癥狀、調(diào)整月經(jīng)周期及提高妊娠率[5-6]，因此成為該病的重要治療手段。本文通過搜集現(xiàn)代醫(yī)家治療脾腎虧虛型多囊卵巢綜合征的經(jīng)驗類文獻，借助數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討中醫(yī)藥治療該證的用藥特點及組方規(guī)律，以期為其臨床治療提供有力的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料來源 通過檢索2010年1月至2020年3月期間在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)發(fā)表的中醫(yī)藥治療脾腎虧虛型多囊卵巢綜合征的臨床類文獻。經(jīng)過篩選，最終納入文獻72篇。搜集到王紅、魏紹斌、梁冰、陳瑩、傅金英、呂紹光、趙粉琴等醫(yī)家治療脾腎虧虛型PCOS的醫(yī)案、處方共計124例。

1.2納入、排除標準 納入標準：所選文獻均為中醫(yī)藥治療脾腎虧虛型PCOS的臨床或驗案研究；診斷為PCOS且無其他并發(fā)癥；方藥組成完備；具有確切的療效；僅采用中藥湯劑內(nèi)服治療者。

排除標準：實驗研究類文獻；西醫(yī)文獻；理論文獻，無方藥組成；以針灸治療為主的文獻；醫(yī)案中方劑藥物組成與劑量不完備的文獻；重復收集的醫(yī)案及重復運用的處方；療效不確切的醫(yī)案；繼發(fā)性PCOS的相關(guān)文獻[7]。

1.3建立中藥數(shù)據(jù)庫 據(jù)納入、排除標準篩選出所需文獻，采用雙人雙機原則，將文獻中的醫(yī)案、處方信息錄入Excel 2010，并經(jīng)過數(shù)據(jù)的核對、處理，建立治療脾腎虧虛型PCOS的中藥數(shù)據(jù)庫。

1.4數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 參照《中藥學》[8]及2015年版《中國藥典》[9]將數(shù)據(jù)庫中的中藥名稱進行規(guī)范化處理，將一藥多名者統(tǒng)一名稱，如“山萸肉”“棗皮”統(tǒng)一為“山茱萸”，“仙靈脾”“淫羊藿”統(tǒng)一為“仙靈脾”；將因具有道地藥材而命名有異的藥物統(tǒng)一名稱，如“川柏”統(tǒng)一為“黃柏”，“川續(xù)斷 ”統(tǒng)一為“續(xù)斷”；將炮制方法不同的同一藥物統(tǒng)一名稱，如“生山楂”“炒山楂”統(tǒng)一為山楂等；將不同部位入藥的藥物名稱規(guī)范化，如“當歸尾”“當歸”統(tǒng)一規(guī)范為“當歸”等。

1.5數(shù)據(jù)挖掘分析 ①頻次分析：利用Excel 2010對數(shù)據(jù)庫中藥物進行處理，篩選出使用頻次≥20次的高頻藥物，以備后續(xù)挖掘分析。②關(guān)聯(lián)分析：利用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法對高頻藥物進行常用藥物組合、二項關(guān)聯(lián)及三項關(guān)聯(lián)分析，以挖掘處方中藥物之間的配伍關(guān)系。③聚類分析：采用SPSS Statistics 22.0軟件對中藥進行系統(tǒng)聚類分析，挖掘治療脾腎虧虛型PCOS處方中的常用藥物組合。④復雜網(wǎng)絡分析：采用SPSS modeler 18.0 Web復雜網(wǎng)絡對藥物進行分析，據(jù)藥物間的關(guān)聯(lián)關(guān)系繪成整體網(wǎng)絡圖。⑤因子分析：通過對高頻藥物進行變量的KMO檢驗及Bartlett球形檢驗，明確因子分析的可行性。通過這兩項檢驗后，以主成分分析法，提取出公因子并對其進行旋轉(zhuǎn)分析。

2 結(jié)果

2.1高頻藥物頻次分布 對符合條件的124例醫(yī)案、處方中的藥物頻次進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示本研究共涉及175味中藥，累計使用總頻次達2004次。其中，使用頻次(n≥20)較高的中藥有32味，累計使用頻次為1290次，使用頻次位于前10位的分別是菟絲子、茯苓、當歸、白術(shù)、陳皮、香附、川芎、甘草、淫羊藿、半夏。在32味高頻藥物中，補虛藥、活血化瘀藥、理氣藥、利水滲濕藥使用頻次最高，均大于100次，見表1。

表1 高頻藥物用藥頻次及藥類分布情況(n≥20)

2.2高頻藥物關(guān)聯(lián)分析

2.2.1常用藥對關(guān)聯(lián)分析 依據(jù)藥物組合置信度從高到低排列，置信度80%以上的藥對共有19對，其中茯苓-半夏、當歸-赤芍、菟絲子-枸杞子、茯苓-蒼術(shù)、茯苓-陳皮、菟絲子-淫羊藿置信度最高等。詳見表2。

2.2.2常用3味藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 支持度在10%以上的共有29組，其中支持度前5名藥組依次為為茯苓、半夏、陳皮(31.45%)，茯苓、蒼術(shù)、半夏(25.81%)，茯苓、半夏、白術(shù)(21.77%)，菟絲子、枸杞子、茯苓(17.74%)，菟絲子、丹參、淫羊藿(16.94%)，見表3。

表2 常用藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度>80%)

表3 常用3味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則(支持度>10%)

圖1 處方用藥整體網(wǎng)絡圖

2.2.3藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡圖 采用SPSS modeler 18.0 Web復雜網(wǎng)絡進行脾腎虧虛型PCOS處方中的藥物進行分析，將常用藥物間的關(guān)系進行“網(wǎng)絡化”展示，生成圖1處方用藥整體網(wǎng)絡圖，以粗線、細線和虛線來表示藥物之間鏈接的強弱程度。

2.3聚類分析 采用SPSS Statistics 22.0對高頻藥物進行聚類分析，結(jié)合相關(guān)知識，生成樹狀聚類圖，見圖2。對樹狀圖所示中藥進行分類，共可得到10組藥物聚類組合，詳見表4。

圖2 脾腎虧虛型PCOS處方聚類分析樹狀圖

表4 脾腎虧虛型PCOS處方聚類分析中藥分類

2.4常用藥物因子分析

2.4.1KMO 檢驗與Bartlett球形檢驗 因子分析可用以挖掘藥物之間的共性潛在規(guī)律(公因子)[10]，KMO檢驗與Bartlett球形檢驗可作為判斷數(shù)據(jù)是否適合進行因子分析的依據(jù)[11]。本次高頻藥物經(jīng)上述檢驗后，KMO檢驗度量值是0.545，Bartlett’s球形檢驗驗的近似卡方值(χ2)=1252.733，f=465，P=0，表明各變量間存在相關(guān)性，可適合進行因子分析。

2.4.2確定公因子數(shù)目 選擇出現(xiàn)頻次≥20次的藥物，使用主成分提取法提取公因子，設(shè)置特征值大于1，碎石圖提示可提取出11個公因子，累計貢獻率達69.092%，見圖4。選用方差最大正交旋轉(zhuǎn)法對成分進行旋轉(zhuǎn)，旋轉(zhuǎn)在16次迭代后收斂，得到旋轉(zhuǎn)后的因子載荷矩陣圖如圖5。據(jù)統(tǒng)計，載荷系數(shù)越大表示關(guān)系越密切，負值則表示條目與正值相反[12]。為提取出就有關(guān)聯(lián)性的因子，本次研究選取載荷系數(shù)大于0.4的藥物變量，此時公因子藥物組成及載荷系數(shù)見表6。

圖3 多囊卵巢綜合征脾腎虧虛證處方因子分析碎石圖

圖4 脾腎虧虛型PCOS處方因子分析旋轉(zhuǎn)載荷圖

表5 因子分析中公因子的藥物組成及載荷系數(shù)

3 討論

中醫(yī)學認為，腎主藏精、主生殖、主水，為天癸之源、先天之本；脾主運化、主統(tǒng)血，為氣血生化之源、后天之本。正如《傅青主女科·妊娠》所言：“脾為后天，腎為先天，脾非先天之氣不能化，腎非后天之氣不能生?！毕群筇煸诒举|(zhì)上存在相互資生、相互為用的關(guān)系。腎藏精，精生髓，精髓可以化而為血，脾所運化的水谷精微亦是生成血液的物質(zhì)基礎(chǔ)，而女子以血為本，故其正常生殖功能有賴于脾、腎二臟[13]。又腎為水臟，主司開闔，脾主運化水液，脾、腎二者共同參與調(diào)節(jié)人體水液代謝。無論是腎陽不足，脾陽不得溫煦，亦或是脾虛不振，不能化氣行水，最終均可導致水液停滯，痰濕瘀阻，壅滯子宮、胞脈而致PCOS的發(fā)生[14]。亦有研究表明，脾腎陽虛證在PCOS中醫(yī)證型分布結(jié)果中位居第三位，是除腎虛血瘀證及脾虛痰濕證后最常見的證型[15]。綜上，由于脾、腎二臟對女子生殖功能的實現(xiàn)具有特殊地位，本文僅收錄治療脾腎虧虛型PCOS的醫(yī)案、處方，從而進一步對該證型的治療進行針對性研究。

根據(jù)高頻藥物頻次及藥類分布情況(表1)得知，使用頻次(n≥20)較高的32味藥物中頻次最高的藥類依次為補陽藥、補氣藥及活血化瘀藥，使用頻次均在200次以上。其中，巴戟天、菟絲子、淫羊藿、續(xù)斷、杜仲、紫河車均為補陽藥，主要功效為補腎助陽；白術(shù)、甘草、黃芪、山藥、黨參均為補氣藥，有益氣健脾之功。兩類藥物使用頻次位于前列，提示現(xiàn)代醫(yī)家在用補腎健脾法治療脾腎虧虛型PCOS時較為重視溫補腎中之陽氣。同時，澤蘭、益母草、牛膝、雞血藤等活血化瘀類藥物的使用頻次僅次于上述兩類補虛藥，表明活血祛瘀法在該證的治療中亦占有重要地位。此外，理氣藥及利水滲濕藥的使用提示治療該證時亦須注意理氣行水除濕之法。對使用頻次位于前10位的藥物進行分析可知，菟絲子、白術(shù)、淫羊藿有溫腎健脾之功；當歸有活血補血之用，可使血海充盈，經(jīng)水因時而下；茯苓、陳皮、半夏、甘草為祛痰劑二陳湯的主要組成，具有燥濕化痰、理氣和中之功，可除脾腎陽虛所生之痰[16]；香附被稱為“氣病之總司，女科之主帥”，具有解郁寬中、調(diào)經(jīng)止痛之功，川芎上行頭目、下調(diào)經(jīng)水、中開郁結(jié)，為“血中氣藥”，二藥均有氣血同調(diào)之用。頻數(shù)分析結(jié)果提示現(xiàn)代醫(yī)家多認為脾腎虧虛型PCOS為本虛標實證，且以脾氣及腎陽虧虛為主，為治本之重，而瘀血、痰濕阻滯當為致病之“標”。

關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，治療中常用藥對主要為補陽藥、利水消腫藥、活血化瘀藥、化痰藥的配伍，如茯苓-半夏為利水消腫藥與化痰藥的配伍；菟絲子-淫羊藿及菟絲子-續(xù)斷均為補陽藥間的配伍；菟絲子-雞血藤、菟絲子-澤蘭均為補陽藥與活血化瘀藥間的配伍等。其中茯苓-半夏、當歸-赤芍、菟絲子-枸杞子為最常用的藥對。茯苓健脾利水，半夏燥濕化痰，二者合用，消補兼施，既健脾滲濕以絕生痰之源，又可溫散體內(nèi)已存之痰；女子以血為本，血以通為用，當歸既可補血又可活血，赤芍雖歸屬于清熱藥，此時應取其涼血散瘀止痛之功，可活血散瘀又可除血分瘀熱，二者清補兼施，補中寓消；枸杞子滋補肝腎，菟絲子既能補益肝腎，又能澀精，并能安胎，二者合用，功能肝腎同調(diào)、陰陽并補。常用藥對關(guān)聯(lián)分析結(jié)果主要突出了溫腎活血、化痰利水的治法。而常用藥組配伍則更側(cè)重于健脾利水、溫陽活血的治法，涉及藥物主要為利水消腫藥、化痰藥、補虛藥、活血化瘀藥。如在支持度>16%的藥組中，茯苓-半夏-白術(shù)為利水消腫藥、化痰藥、補虛藥的配伍，功能益氣健脾、化痰利水；菟絲子-枸杞子-茯苓為利水消腫藥與補虛藥的配伍，有補腎健脾利水之用；菟絲子-丹參-淫羊藿為補陽藥與活血化瘀藥的配伍，具溫腎助陽活血之效?？偟膩碚f，藥對及藥組關(guān)聯(lián)分析結(jié)果突出體現(xiàn)了溫腎活血、健脾利水這一治法。

如表4，系統(tǒng)聚類分析共得到10組聚類方。其中C1、C3、C7、C10四組主要為補虛藥與固精縮尿止帶藥的配伍，功能補腎陽、滋腎陰、健脾氣。聚類C1中熟地黃功可補血滋陰、益精填髓，山茱萸補益肝腎、收斂固澀，山藥平補脾養(yǎng)胃、補腎澀精，三藥為六味地黃丸中“三補”的藥物組成，起到肝脾腎三陰并補的作用，并以補腎陰為主；聚類C3中巴戟天補腎助陽，覆盆子又可固精縮尿，黨參甘平補氣，三藥合用補斂并具，脾腎同治；聚類C7的藥物組成為補中益氣湯中的部分藥物，功可補益中氣；聚類C10為補腎助陽的常用藥對。C2、C4、C5、C9主要為活血祛瘀藥與補虛藥、利水消腫藥的配伍，功能補腎健脾，活血祛瘀。聚類C2中續(xù)斷、杜仲功能補助腎陽、安胎，枸杞子又可滋補腎水，赤芍涼血又可散瘀，諸藥合用，助陽益陰，平衡腎中陰陽；聚類C4中二藥均能活血祛瘀，牛膝又增補益肝腎之功；聚類C5中除薏苡仁健脾利水外，其余諸藥均能活血祛瘀，其中澤蘭、益母草兼有利水消腫之功，雞血藤又可補血活絡；聚類C9中當歸活血兼補血，川芎活血兼行氣，二藥補、活、行并用，可條暢全身氣血運行。研究表明，活血化瘀類藥物具有興奮子宮、加強子宮收縮、調(diào)節(jié)免疫功能、抑菌、鎮(zhèn)痛、等作用[17]，在治療痛經(jīng)、癥瘕、不孕、崩漏等婦產(chǎn)科疾病時均能獲得良好療效。聚類C6中紫石英甘溫質(zhì)重，走腎及心胞絡，為溫養(yǎng)胞宮之要藥；石菖蒲開竅豁痰、化濕和胃，合紫石英共除體內(nèi)水濕痰飲，消除PCOS中“痰濁”這一病理因素[18]，恢復機體氣血運行及陰陽平衡；白芍酸苦微寒，補斂并用，具有養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛的功效，又可防溫燥傷及陰血(津)，三藥合用，共起溫養(yǎng)胞宮、養(yǎng)血、化痰之效。聚類C8的藥物組成為《廣嗣紀要》蒼附導痰丸的主要組成?，F(xiàn)代研究結(jié)果顯示，蒼附導痰丸能夠有效改善卵巢血流量、調(diào)節(jié)激素水平，并加速卵泡發(fā)育成熟，從而提高PCOS患者的妊娠率[19-20]。總體而言，聚類分析結(jié)果主要體現(xiàn)了陰陽并補、氣血同調(diào)的治療大法，并突出表現(xiàn)在補腎、健脾、活血、化痰四方面。

因子分析與聚類分析雖是不同的數(shù)據(jù)挖掘方法，但其結(jié)果大體上一致，如F1-C8、F2-C1、F4-C3組成相同。F3將C6去白芍加淫羊藿，意在增強溫腎助陽之功；F5為C5去益母草，用于治療血瘀輕癥；F6為C7去甘草加黨參，意在增強補氣健脾之功；F7為C9加赤芍，活血涼血兼施，用于血瘀有化熱傾向者；F9為C2去赤芍、枸杞子加山藥，專補腎陽、健脾氣；F10為C6去紫石英，減輕溫養(yǎng)之力，用于胞宮微寒而痰濁阻滯、傷及陰血者；F11為C4加益母草，增強活血調(diào)經(jīng)之功，用于血瘀較重者。具有特色的因子為F8因子，F(xiàn)8組成為覆盆子、枸杞子、菟絲子，為五子衍宗丸的主要組成，功能補腎益精，被稱為“古今種子第一方”。研究發(fā)現(xiàn)，五子衍宗丸具有類性激素作用，能夠顯著改善不孕癥患者的性激素水平[21-22]。故因子分析所得用藥規(guī)律更加偏重于健脾補腎、活血調(diào)經(jīng)之法。

綜上，本研究客觀地對現(xiàn)代醫(yī)家治療脾腎虧虛型PCOS的經(jīng)驗進行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)家治療該證時多以溫腎活血逐瘀、健脾化痰利水為主要治法，常用藥物以補陽藥、利水消腫藥、活血化瘀藥及化痰藥為主，并酌情配伍滋腎補陰藥及理氣之品。本研究發(fā)現(xiàn)的用藥規(guī)律與眾多醫(yī)家對該型PCOS的病機認識相符，較系統(tǒng)地總結(jié)了針對脾腎虧虛病機的常用藥物，以期為臨床用藥提供參考。