劉 霞 李 禎 曹靜雯 魚天英 張彥利 宋圓華

(陜西省榆林市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌糖尿病科，榆林市 719000，電子郵箱：sszzc677@163.com)

2型糖尿病是多種危重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，控制糖尿病進(jìn)展是臨床廣泛關(guān)注的焦點(diǎn)。而超重、肥胖是影響糖尿病發(fā)生及發(fā)展的危險(xiǎn)因素，研究顯示，超重可促進(jìn)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[2]。尋找一種既能降糖又能減重的治療方法，對(duì)于控制糖尿病病情及減少并發(fā)癥的發(fā)生具有重要的意義。利拉魯肽，商品名稱為諾和力，是近年來眾多糖尿病相關(guān)指南推薦使用的一種新型降糖藥[3]。利拉魯肽能夠改善2型糖尿病患者的胰島功能，可以通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能保護(hù)心血管系統(tǒng)，同時(shí)具有減輕患者體重的作用[4]。中醫(yī)認(rèn)為，2型糖尿病肥胖的主要病機(jī)是脾運(yùn)失健致濕濁內(nèi)生，故應(yīng)該從滲濕祛濁、運(yùn)脾健脾著手進(jìn)行治療?；诖耍狙芯渴褂媒∑B濕法聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病合并肥胖的患者，觀察患者的病情控制情況，以及血清內(nèi)皮素、可溶性內(nèi)皮糖蛋白(soluble endoglin，sEng)等血管內(nèi)皮功能相關(guān)因子的水平變化，以期為中西醫(yī)結(jié)合治療2型糖尿病合并肥胖的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2018年12月至2019年12月在本院接受利拉魯肽治療的48例患者(對(duì)照組)及接受健脾滲濕中藥制劑聯(lián)合利拉魯肽治療的48例患者(研究組)，回顧性分析其臨床資料。對(duì)照組患者年齡36～59(42.23±3.18)歲，男性26例、女性22例；研究組患者年齡38～62(43.29±2.48)歲，男性25例、女性23例。兩組患者的年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的2型糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]中的“脾虛痰濕”標(biāo)準(zhǔn)，即主癥為形體肥胖、頭身困重、心煩畏熱、倦怠乏力、胸脘腹脹，次癥為渴喜冷飲、多食易饑、咽干口燥，舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)；(3)入組前使用降糖藥物二甲雙胍治療，且血糖、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)控制不佳；(4)符合《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》[7]中的肥胖標(biāo)準(zhǔn)，即體質(zhì)指數(shù)>25 kg/m2；(5)患者或其家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在認(rèn)知功能障礙或無法進(jìn)行獨(dú)立溝通者；(2)臨床資料不完整者；(3)存在嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥者或伴有感染者；(4)存在嚴(yán)重的心、肝、腦、腎功能不全者；(5)有胰腺炎、甲狀腺髓樣癌及多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征病史或家族史；(6)有炎性反應(yīng)性腸病和糖尿病胃輕癱者；(7)妊娠期或哺乳期的婦女；(8)未檢測本研究觀察指標(biāo)者和未在規(guī)定時(shí)間檢測者。

1.3 治療方法 所有患者均接受了一對(duì)一的糖尿病教育，以及個(gè)體化糖尿病飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)。所有患者均接受利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德公司，批準(zhǔn)文號(hào)：J20110026)治療，1次/d，于任意時(shí)間皮下注射給藥，注射部位主要為腹部、大腿、上臂；起始劑量為0.6 mg/d，至少1周后將劑量增大至1.2 mg/d，最大劑量不超過1.8 mg/d。研究組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾滲濕中藥制劑治療，中藥組方包括黨參12 g、茯苓12 g、熟地黃12 g、車前子12 g、白扁豆10 g、澤瀉9 g、豬苓9 g、山藥9 g、麥冬9 g、陳皮9 g、白術(shù)6 g、草豆蔻6 g、五味子6 g、葛根6 g、通草3 g、肉桂3 g，煎后取汁，200 mL/次，2 次/d。兩組患者均完成了連續(xù)2個(gè)月的藥物治療。

1.4 觀察指標(biāo) 收集并比較兩組患者治療前、治療2個(gè)月后的空腹血糖水平、空腹胰島素水平、HbA1c水平、體質(zhì)指數(shù)以及血清內(nèi)皮素、sEng、一氧化氮和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)水平，并計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)指數(shù)。所有血液指標(biāo)均在我院檢驗(yàn)科進(jìn)行統(tǒng)一檢測。其中，使用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖，使用比濁法檢測HbA1c，通過硝酸還原比色法檢測一氧化氮，均使用貝克曼AU680全自動(dòng)生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)測定。HOMA-IR指數(shù)=(空腹血糖×空腹胰島素)/22.5。通過放射免疫法檢測血清內(nèi)皮素水平，使用SN-695型智能放免γ測量儀(上海核福光電儀器有限公司)測定。通過ELISA法檢測sEng水平、eNOS水平、空腹胰島素水平，應(yīng)用M200 PRO型多功能酶標(biāo)儀(瑞士Tecan公司)測定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者空腹血糖水平、HbA1c水平、HOMA-IR指數(shù)、體質(zhì)指數(shù)的比較 治療前，兩組患者的空腹血糖水平、HbA1c水平、HOMA-IR指數(shù)、體質(zhì)指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者的空腹血糖水平、HbA1c水平、HOMA-IR指數(shù)、體質(zhì)指數(shù)均低于治療前，且研究組以上指標(biāo)均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者空腹血糖水平、HbA1c水平、HOMA-IR指數(shù)、體質(zhì)指數(shù)的比較(x±s)

組別nHOMA-IR指數(shù)治療前治療后t值P值體質(zhì)指數(shù)(kg/m2)治療前治療后t值P值對(duì)照組4812.01±3.1310.09±2.183.4870.00129.06±4.2627.01±1.653.1090.002研究組4811.82±3.419.01±2.165.703<0.00128.59±4.1925.41±1.105.086<0.001 t值0.2842.4380.5455.590P值0.7770.0170.587<0.001

2.2 兩組患者血清內(nèi)皮素水平的比較 治療前，兩組患者的血清內(nèi)皮素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的血清內(nèi)皮素水平均低于治療前，且研究組上述指標(biāo)低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清內(nèi)皮素水平的比較(x±s，ng/L)

2.3 兩組患者血清sEng水平的比較 治療前，兩組患者的血清sEng水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的血清sEng水平均低于治療前，且研究組上述指標(biāo)低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者血清sEng水平的比較(x±s，μg/mL)

2.4 兩組患者血清一氧化氮和eNOS水平的比較 治療前，兩組患者的血清一氧化氮和eNOS水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者的血清一氧化氮和eNOS水平均高于治療前，且研究組以上指標(biāo)均高于對(duì)照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清一氧化氮和eNOS水平的比較(x±s)

3 討 論

近年來，隨著社會(huì)的進(jìn)步，人們的生活方式及飲食結(jié)構(gòu)也發(fā)生了重大改變，從而導(dǎo)致肥胖發(fā)生率呈現(xiàn)迅速上升的趨勢，2型糖尿病的患病率也呈現(xiàn)明顯上升趨勢[8]。有研究表明，體質(zhì)指數(shù)升高能增加2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)[9]。肥胖者多存在胰島素抵抗，而胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致β細(xì)胞功能惡化，從而造成胰島素分泌缺陷。胰島素抵抗與胰島素分泌缺陷共同導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生[10]。以往的單純西醫(yī)治療常出現(xiàn)各種毒副作用，如消化不良、感染、藥物耐受等，尤其是針對(duì)肥胖患者，并無控制體重的有效藥物。

利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)類似物，GLP-1是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素，可刺激胰島β細(xì)胞以葡萄糖濃度依賴性的方式分泌胰島素，促進(jìn)人體對(duì)胰島素的吸收，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能、控制炎癥以及調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)[11]。利拉魯肽與天然的GLP-1有97%的同源性，既克服了天然GLP-1易被二肽基肽酶4降解的問題，又保留了天然GLP-1的作用，對(duì)控制血糖和減重均具有較好的效果。中醫(yī)認(rèn)為， 2型糖尿病合并肥胖的患者因脾失健運(yùn)而出現(xiàn)濕濁內(nèi)生，治療應(yīng)采用健脾為本、輔以利濕的方法。本研究中所使用的健脾滲濕中藥制劑中的黨參、白扁豆、白術(shù)、五味子具有燥濕利水、補(bǔ)氣健脾的功效；茯苓、澤瀉具有化痰導(dǎo)滯、利水滲濕的功效；熟地黃、山藥、麥冬具有養(yǎng)陰和營、健脾益氣的功效；車前子、葛根具有利濕清熱的功效；陳皮、通草、草豆蔻、肉桂具有理氣健脾的功效[12]。全方具有益氣健脾、滲濕祛濁、治本不忘標(biāo)、驅(qū)邪不傷正的特點(diǎn)。

血清內(nèi)皮素是目前為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，對(duì)維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)具有重要作用[13]；一氧化氮是血管內(nèi)皮源性松弛因子的主要成分，對(duì)抑制血小板黏附、維持血管平滑肌具有重要作用[14]。一氧化氮和內(nèi)皮素的水平在一定程度上反映了血管內(nèi)皮功能的狀態(tài)。內(nèi)皮糖蛋白又稱為CD105，是轉(zhuǎn)化生長因子β受體復(fù)合物的主要成分之一，主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面，與血管的生成密切相關(guān)[15]。sEng是內(nèi)皮糖蛋白突變體產(chǎn)生的一種可溶性蛋白質(zhì)，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，對(duì)血管的生成具有抑制作用[16]。eNOS是一氧化氮的重要合成酶，具有擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)血管平滑肌及氧化應(yīng)激反應(yīng)的功能[17]。本研究的結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的空腹血糖水平、HbA1c水平、HOMA-IR指數(shù)、體質(zhì)指數(shù)，以及血清內(nèi)皮素和sEng水平均低于治療前，且研究組以上指標(biāo)低于對(duì)照組；兩組患者的血清一氧化氮和eNOS水平均高于治療前，且研究組以上指標(biāo)高于對(duì)照組(均P<0.05)。這提示健脾滲濕法聯(lián)合利拉魯肽不僅可有效控制2型糖尿病合并肥胖患者的體重和血糖水平，還可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而避免心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，且效果優(yōu)于單一利拉魯肽治療。本研究結(jié)果與楊秀萍[18]的研究結(jié)果相似。

綜上所述，健脾滲濕法聯(lián)合利拉魯肽可有效控制2型糖尿病合并肥胖患者的體重和血糖水平，同時(shí)起到有效保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用，效果優(yōu)于單一利拉魯肽治療。