何 花 ，范晶華 ，張燕玲 ，李楊 ，李海雯 ，武彥

（1）昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科，云南 昆明 650032;2）云南省傳染病疾病臨床醫(yī)學(xué)中心/昆明市第三人民醫(yī)院感染二科，云南 昆明 650041）

水痘-帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV）感染在兒童期主要表現(xiàn)為水痘，在成人主要表現(xiàn)為帶狀皰疹；被認(rèn)為是一種自限性疾病而不被重視[1]。而對于少數(shù)免疫缺陷或長期使用免疫抑制劑的的患者，VZV 感染卻能導(dǎo)致臨床急危重癥；這類人群感染VZV 后；常繼發(fā)重癥肺炎、腦炎，噬血綜合征，多器官功能衰竭、DIC 等嚴(yán)重并發(fā)癥，重則危及生命[2?3]。若不及時識別、治療，死亡率較高[4]。本次研究，旨在探討這類人群感染VZV 后臨床特征，繼發(fā)急危重癥的機(jī)理；總結(jié)治療經(jīng)驗(yàn)，為及時干預(yù)、診療做一定參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集昆明市第三人民醫(yī)院2020 年1 月至2021 年12 月間低免疫人群水痘病例38 例作為觀察組，其中男性20 例，女性18 例。年齡平均（18.9±16.1）歲，隨機(jī)抽取40 例普通人群（出疹前無基礎(chǔ)疾病、發(fā)病前未使用免疫抑制藥物）作為對照組，其中男性18 例，女性22 例，年齡平均（19.5±10.3）歲。2 組年齡，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；所有入選病例均簽署知情同意書。

1.2 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)[1，5?6]

診斷標(biāo)準(zhǔn)：皮疹先見于軀干、頭部、逐漸蔓延及面部，最后到達(dá)四肢，皮疹呈向心性分布；皮疹呈斑疹→丘疹→皰疹（低免疫人群感染VZV的皰疹常表現(xiàn)為血皰疹、播散性皰疹）→膿皰疹→逐漸結(jié)痂。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，且在感染VZV 前已診斷為某種影響機(jī)體免疫反應(yīng)的疾??；或長期使用能抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)細(xì)胞的增殖和功能，能降低抗體免疫反應(yīng)的藥物（包括運(yùn)用于器官移植抗排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病、抗腫瘤等化學(xué)藥物和生物制劑，統(tǒng)稱為免疫抑制劑）的病例[7]。

1.3 研究方法

1.3.1 觀察方法通過回顧性分析，收集40 例符合診斷標(biāo)準(zhǔn)（對照組），同時收集38 例滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)（觀察組）病例資料。回顧2 組發(fā)熱持續(xù)時間、出疹持續(xù)時間、及皮疹特點(diǎn)；觀察2組肝功能、腎功能、心肌酶、IL-6、IL-8 等細(xì)胞因子、CD+4 T 淋巴細(xì)胞，以及治療和預(yù)后的情況。

1.3.2 治療方法[1，6]（1）一般治療：①呼吸道隔離；②皮膚護(hù)理；③維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；④呼吸支持：血氧飽和度低于93%以下予以低流量吸氧，合并呼吸衰竭者給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣治療；⑤ 維護(hù)臟器功能如保護(hù)肝臟、營養(yǎng)心肌、改善心肌代謝等治療。（2）抗病毒治療：注射用阿昔洛韋，靜脈滴注10 mg/kg，每8 h 1 次，應(yīng)用7～10 d，有腎功能不全者，酌情減量，必要時監(jiān)測尿量。（3）調(diào)節(jié)免疫治療：全身病毒癥狀重、合并出血性皰疹、病毒性腦炎、DIC、血小板或凝血因子缺乏有大出血風(fēng)險、或有基礎(chǔ)疾病需使用大劑量糖皮質(zhì)激素維持的情況、或有危及生命等情況，給予靜脈注射用免疫球蛋白300～400 mg/kg，連用3～5 d。（4）補(bǔ)充血小板治療，血小板減少至30×109/L，申請血小板輸注。（5）補(bǔ)充凝血因子：處于低凝期或纖溶亢進(jìn)期患者，根據(jù)實(shí)際情況，酌情輸注新鮮冰凍血漿15～30 mL/（kg·d）。（6）抗感染治療：水痘合并的細(xì)菌感染多為革蘭陽性菌感染，可給予青霉素類、頭孢一代、頭孢二代，嚴(yán)重感染可給予萬古霉素治療。（7）降顱內(nèi)壓治療：合并腦炎時，可給予20%甘露醇，1～2 g/kg，脫水、降顱內(nèi)壓治療。根據(jù)腦壓情況調(diào)整；急危重患者預(yù)防癲癇、誤吸、墜積性肺炎等治療。

1.4 治愈標(biāo)準(zhǔn)

（1）通過監(jiān)測生命體征 ：體溫、呼吸、脈搏、氧飽和度、血壓、意識等恢復(fù)正常；（2）皮疹恢復(fù)情況：皰疹結(jié)痂，無出血、滲液等情況；（3）器官功能正常或接近正常（包括血液細(xì)胞分析、心肌酶、肝功能、腎功能、血?dú)夥治?、胸部影像學(xué)、腦脊液常規(guī)及生化）；（4）合并細(xì)菌感染的患者，觀察如 WBC、hsCRP、PCT、IL-6 等指標(biāo)，恢復(fù)正?；蚪咏＃唬?）凝血機(jī)制正常：血小板計(jì)數(shù)、以及PT、APTT、FIB、D-二聚體等指標(biāo)恢復(fù)正常。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較用t檢驗(yàn)；P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組基礎(chǔ)疾病分布及免疫抑制劑使用情況

2 型糖尿病1 例、血型播散型肺結(jié)核3 例，肺部惡性腫瘤多處轉(zhuǎn)移1 例，重癥肌無力1 例，過敏性紫癜8 例，紅斑狼瘡2 例，病毒性腦炎4例（出疹前已經(jīng)診斷為病毒性腦炎），急性淋巴細(xì)胞白血病3 例，再生障礙性貧血1 例，淋巴瘤2 例，彌漫大B 淋巴瘤造血干細(xì)胞移植術(shù)后1 例，免疫性血小板減少1 例，腦癱1 例，人工義眼托植入狀態(tài)1 例，血小板減少性紫癜3 例，IgA 腎病1 例，腎素瘤1 例，慢性腎衰竭腎移植狀態(tài)2 例，慢性腎小球腎炎1 例。觀察組有免疫抑制劑使用史15 例。

2.2 2 組并發(fā)癥對比

觀察組并發(fā)肺炎33 例、肝損害13 例、心肌炎6 例、血小板減少20 例、DIC 5 例，革蘭陽性菌膿毒血癥3 例，噬血綜合征3 例、腎功能不全2 例。對照組中，并發(fā)肺炎32 例，肝損害7 例，皮膚細(xì)菌感染2 例。

2.3 2 組臨床特征對比

觀察組23 例皮疹表現(xiàn)為血皰疹，15 例表現(xiàn)為全身播散性皰疹。對照組皮疹無血皰疹表現(xiàn)，僅2 例表現(xiàn)為全身播散型皰疹。在觀察組中，出疹持續(xù)時間及發(fā)熱持續(xù)時間分別是（6.0±1.7）d、（6.0±1.7）d，而對照組中出疹累積時間及發(fā)熱持續(xù)時間分別是（3.0±0.6）d、（3.1±0.7）d，觀察組無論是出疹持續(xù)時間還是發(fā)熱持續(xù)時間均比對照組要長，二者相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；且表現(xiàn)為發(fā)熱與出疹相伴隨，見表1。

表1 觀察組與對照組出疹持續(xù)時間及發(fā)熱持續(xù)時間對比（）Tab.1 Comparison of eruption duration and fever duration between observation group and control group（ ）

表1 觀察組與對照組出疹持續(xù)時間及發(fā)熱持續(xù)時間對比（）Tab.1 Comparison of eruption duration and fever duration between observation group and control group（ ）

*P <0.05。

觀察組與對照組的肝功能、腎功能、心肌酶進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，觀察組肝功酶學(xué)指標(biāo)：GGT/AST/ALT 均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組心肌酶學(xué)：LDH/CK 均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；將2 組的CREA 進(jìn)行對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 觀察組與對照組肝功能、腎功能、心肌酶對比（ ）Tab.2 Comparison of liver function，renal function and myocardial enzymes between the observation group and the control group（ ）

表2 觀察組與對照組肝功能、腎功能、心肌酶對比（ ）Tab.2 Comparison of liver function，renal function and myocardial enzymes between the observation group and the control group（ ）

*P <0.05。

2.4 觀察組與對照組IL-6、IL-8、CD4＋T 淋巴細(xì)胞數(shù)的對比

將觀察組與對照組的IL-6、IL-8、CD＋T 淋巴細(xì)胞數(shù)對比發(fā)現(xiàn)，觀察組的IL-6、IL-8 明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明免疫低下人群感染VZV 更容易誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴；此外，觀察組與對照組的的CD4＋T 淋巴細(xì)胞數(shù)進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，觀察組的CD4＋T 淋巴細(xì)胞數(shù)明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明細(xì)胞免疫缺陷，是免疫低下人群感染VZV 發(fā)展成急危重癥的重要的因素之一，見表3。

表3 觀察組與對照組的IL-6、IL-8、CD4＋T 淋巴細(xì)胞數(shù)對比（ ）Tab.3 IL-6，IL-8 and CD4+T lymphocytes counts was compared between the observation group and the control group（ ）

表3 觀察組與對照組的IL-6、IL-8、CD4＋T 淋巴細(xì)胞數(shù)對比（ ）Tab.3 IL-6，IL-8 and CD4+T lymphocytes counts was compared between the observation group and the control group（ ）

*P <0.05。

2.5 低免疫人群患水痘與普通人群的治療對比

對照組都給予阿昔洛韋抗病毒治療及對癥治療，經(jīng)治療后均治愈。觀察組都給予阿昔洛韋抗病毒治療，其中15 例合并多器官功能衰竭、噬血綜合征、DIC、血小板危象等并發(fā)癥，給予輸注免疫球蛋白治療；10 例血小板低于20×109/L，予以輸注血小板治療，3 例繼發(fā)革蘭陽性菌膿毒血癥，給予萬古霉素抗感染治療；5 例合并DIC，予以輸注血漿補(bǔ)充凝血因子治療；最終治愈37 例，死亡1 例，系重癥肌無力患者，死于重癥肺炎伴呼吸循環(huán)衰竭、DIC、噬血綜合征。

3 討論

VZV 主要經(jīng)呼吸道及口咽部黏膜進(jìn)入機(jī)體，在局部黏膜組織進(jìn)行復(fù)制，經(jīng)血液及淋巴管播散至單核-吞噬系統(tǒng)而播散至全身，特異性體液免疫和細(xì)胞免疫參與，病毒血癥一般在3 d 左右，為自限性疾病[1，7?8］。但在免疫缺陷或免疫受抑制的情況下，VZV 感染可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，可繼發(fā)重癥肺炎、腦炎、重癥膿毒血癥、噬血綜合征、DIC、多器官功能障礙甚至衰竭等并發(fā)癥，若不及時就診，可能出現(xiàn)危及生命甚至死亡的可能。

此次研究發(fā)現(xiàn)，普通人群感染VSV 和免疫力低下人群感染VZV 呈現(xiàn)出不同的臨床特點(diǎn)[9]。普通人群VSV 感染發(fā)熱持續(xù)時間在（3.1±0.7）d，出疹時間在（3.0±0.6）d；皮疹主要成水皰疹；而免疫低下人群發(fā)熱持續(xù)時間在（6.0±1.7）d、出疹時間在（6.0±1.7）d，皮疹呈血皰疹、播散性皰疹的情況多見。

IL-6、IL-8 是機(jī)體免疫炎癥中的重要調(diào)節(jié)因子，在VZV 感染時也不例外[10?11]。IL-6 主要由單核/巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、Th2 細(xì)胞、B 細(xì)胞等產(chǎn)生；具有促進(jìn)B 細(xì)胞增殖、活化、分泌抗體、促進(jìn)急性期蛋白的合成、參與炎癥反應(yīng)及增強(qiáng)NK 細(xì)胞活性等生物學(xué)效應(yīng)[12]。IL-8 是趨化因子家族成員，主要由激活的單核細(xì)胞、組織細(xì)胞即巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可趨化外周中性粒細(xì)胞至炎癥部位，發(fā)揮抗感染的作用。VZV 從呼吸道黏膜組織，經(jīng)血液及淋巴管播散至單核-吞噬系統(tǒng)而播散至全身整個過程都有細(xì)胞因子的參與，病情的輕重，與細(xì)胞因子風(fēng)暴的形成有著密不可分的關(guān)系。CD＋T 淋巴細(xì)胞具有促進(jìn)T 細(xì)胞、B 細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞增殖、分化、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞相互作用，同時激活巨噬細(xì)胞、增強(qiáng)其抗原提呈能力而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[8]；惡性腫瘤長期的放療或化療、結(jié)締組織病長期的使用免疫抑制劑或生物制劑、器官移植長期使用抗排異藥物、CD＋T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)會明顯低于健康人群，其調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的作用及激活巨噬細(xì)胞等生物學(xué)功能會明顯下降，這也是低免疫人群感染VZV 易出現(xiàn)重癥的原因[13?15]。

此次研究中發(fā)現(xiàn)，低免疫人群的水痘患者，使用靜脈注射用免疫球蛋白能快速緩解病情，對于改善或及時抑制病毒血癥繼發(fā)的炎癥因子風(fēng)暴起到一定的作用，與文獻(xiàn)報道一致[10,16]。免疫低下人群一旦感染VZV，常表現(xiàn)出急危重癥，若不及時干預(yù)及治療，可能會危及生命，甚至死亡，故望此次報道能引起一定的關(guān)注，及時識別及救治患者，幫助患者度過難關(guān)。