路偉民 ，楊小濤 ，朱瑛 ，黃藝 ，陳后余 ，金海鳳 ，王艷春

（1）大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000;2）昆明市兒童醫(yī)院感染二科，云南 昆明 650034）

恙蟲?。═sutsugamushi disease）又名叢林斑疹傷寒（Scrub typhus）是一種潛在嚴(yán)重但可治療的急性自然疫源性疾病，由恙蟲病東方體感染所致，是流行區(qū)兒童急性發(fā)熱性疾病的主要原因之一。云南省是我國恙蟲病高發(fā)區(qū)，病例數(shù)近年持續(xù)增長，報道顯示2018 年患病人數(shù)是2006 年的28.91 倍[1]。兒童占比約33.6%[2]。本病以鼠類為主要傳染源，經(jīng)恙螨幼蟲叮咬而傳人。其臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、皮疹、焦痂或潰瘍、淋巴結(jié)腫大、肝脾大，可引起多器官功能受損、衰竭，甚至死亡[3]。本病早期確診后使用針對性抗生素治療預(yù)后良好，但臨床誤診率仍高[4]，尤其忽視或缺失焦痂的患兒極易誤診。患者如未得到正確診斷和及時有效抗感染治療則有可能發(fā)生播散性多器官血管炎，病情在幾天或幾周內(nèi)惡化危及生命，故充分了解兒童恙蟲病的臨床特征，重癥患者的相關(guān)表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，是早期診斷以及識別重癥病例的關(guān)鍵。為此，本研究回顧性分析了175 例恙蟲病患兒的臨床資料，探討重癥的危險因素，以期為恙蟲病患兒的早期診治，重癥患兒的早期識別提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析昆明市兒童醫(yī)院2017 年1 月1 日至2021 年12 月31 日臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷的恙蟲病患者病例資料。共收集到197 例與恙蟲病相關(guān)病例，排除22 例，最終175 例納入研究。非重癥組145 例，重癥組30 例；臨床診斷147 例，實(shí)驗(yàn)室確診28 例?；颊邅碓吹兀豪ッ?3 例（24.6%），其次為昭通23 例（13.1 %），紅河22 例（12.6 %），保山21 例（12%）等。5a 中均以7～9 月份患病人數(shù)較多，其中7 月份33 例（18.9%），8 月份確診67 例（38.3%），9 月份確診33 例（18.9%）。男93 例，女82 例，性別比：1.1∶1；年齡在17 d至15 歲1 月，發(fā)病年齡4.4（2.7，7.4）歲。見表1。

表1 患者一般資料[M（P25，P75）/n（%）]Tab.1 Demographic Characteristics of Patients with scrub typhus [M（P25，P75）/n（%）]

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)符合第5 版《小兒傳染病學(xué)》兒童恙蟲病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）根據(jù)流行地區(qū)和流行季節(jié)以及戶外活動等流行病學(xué)資料，結(jié)合突發(fā)高熱伴有特征性焦痂或潰瘍，皮疹和局部淋巴結(jié)腫大等典型臨床表現(xiàn)可診斷；（2）特異性LgM 抗體陽性或雙份血清抗體滴度4 倍以上增高或PCR檢出病原體；（3）臨床高度懷疑本病但未能確診，用阿奇霉素或多西環(huán)素等行診斷性治療，在48 h內(nèi)熱退，具備以上3 項標(biāo)準(zhǔn)中任意一項即可確診。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）病前血常規(guī)存在一系或多系異常；（2）既往肝功能異常；（3）臨床資料不完整。

1.2 病例分組

本研究組參照PARK 等[6]制定的重癥恙蟲病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并對上述標(biāo)準(zhǔn)中呼吸（增快）和血壓（降低）參照兒童相關(guān)疾病診療規(guī)范加以界定[7?8]：（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：意識改變、抽搐、腦出血或腦梗死；（2）呼吸系統(tǒng)：X 線胸片或CT 示雙肺浸潤，以及下列至少1 項，氧合指數(shù)≤250 mmHg，呼吸頻率（RR）增快（嬰兒RR >70 次/min、1 歲以上兒童RR >50 次/min），或需要機(jī)械通氣；（3）心臟：心肌炎、心肌缺血或新發(fā)心率失常；（4）腎臟：血肌酐≥176 umol/L；（5）感染性休克：收縮壓降低，1～12 個月兒童 <70 mmHg，1～10 歲兒童 <[70+（2×年齡）] mmHg，年齡≥10 歲 <90 mmHg，且除外其他原因；（6）消化道出血（無消化性潰瘍基礎(chǔ)）；（7）死亡。符合以上任意一項即可診斷為重癥恙蟲病。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例分為非重癥組與重癥組。

1.3 出院標(biāo)準(zhǔn)

臨床好轉(zhuǎn)或痊愈，參照《臨床疾病診斷治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[9]，制定本組病例治愈標(biāo)準(zhǔn)：癥狀及體征消失，血象正常，隨訪至停藥1 周后無復(fù)發(fā)。好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)：生命體征平穩(wěn)，癥狀減輕，生化指標(biāo)接近正常，體溫連續(xù)正常3 d。

1.4 納入研究指標(biāo)

整理175 例患者病例資料，分析患者年齡、性別、臨床表現(xiàn)、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)（EOS）、血小板計數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBil）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、尿酸（UA）、纖維蛋白原（FIB）、部分凝血酶原時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、外斐反應(yīng)、PCR核酸檢測結(jié)果和臨床結(jié)局。

1.5 并發(fā)疾病診斷

嚴(yán)重肝功能損害：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平≥正常上限的 5 倍；重度血小板減少：血小板計數(shù) <50×103/mm3；腦炎、腦膜腦炎：具有腦膜炎、腦炎臨床特征（意識模糊、定向障礙和幻視等），腦脊液白細(xì)胞增多；肺炎：有缺氧，胸片示雙側(cè)浸潤；彌散性血管內(nèi)凝血（density indicating controller，DIC）：符合DIC 的血液學(xué)異常，初步診斷基于血小板減少、凝血酶原時間延長和活化部分促凝血酶原激酶時間延長；急性腎功損傷：臨床上表現(xiàn)尿量減少，肌酐水平升高；休克：需要正性肌力和血管加壓支持的嚴(yán)重循環(huán)衰竭。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計數(shù)資料用百分比（%）表示，組間比較用χ2、校正χ2或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。將單因素分析中差異有意義的指標(biāo)PLT、ALB、LDH、FIB 納入多因素Logistic回歸分析，對回歸分析中有意義的指標(biāo)（PLT、LDH）繪制ROC 曲線，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要臨床特征分析

所有患兒均發(fā)熱（100%），咳嗽、腹痛、頭痛發(fā)生率較高，分別為50.0%、22.3%、19.4%，體征上存在焦痂或潰瘍150 例（85.7%），占比最高，其中潰瘍4 例；肝臟腫大發(fā)生率為47.4%，淋巴結(jié)腫大者占46.3%，脾臟腫大占38.9%，水腫占36%，皮疹發(fā)生率為28.6%。與非重癥組相比，重癥組咳嗽、肝臟腫大、水腫發(fā)生率較高（P<0.05），見表2。焦痂或潰瘍分布部位見表3，形態(tài)見圖1。

圖1 恙螨叮咬處潰瘍和焦痂Fig.1 Eschar in the arm and ulcer in the groin

表2 臨床癥狀、體征、診斷及預(yù)后[M（P25，P75）/n（%）]Tab.2 Clinical profile and outcome of patients with scrub typhus [M（P25，P75）/n（%）]

表3 150 例患者焦痂或潰瘍分布部位[n（%）]Tab.3 Location of eschar or ulcer in 150 patients [n（%）]

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

EOS降低147 例（84%）；PLT減少90 例（51.4%）；ALT 增高127 例（72%）；AST 增高136例（77.7%）；ALB 降低122 例（69.7%）；LDH 增高147 例（84%），PT 延長36 例（20.6%）、APTT 延長40 例（22.8%）、FIB 降低68 例（38.8%）。與非重癥組比較，重癥組PLT、EOS、ALB、Hb、FIB明顯降低，PCT、CRP、ALT、AST、LDH、PT、APTT 明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。外斐試驗(yàn)91 例中陽性43 例（47.3%），血立克次體核酸檢測33 例患者陽性28 例（84.8%），見表4。

表4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[ /n（%）/M（P25，P75）]Tab.4 Laboratory test results in children with Scrub typhus /n（%）/M（P25，P75）]

表4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[ /n（%）/M（P25，P75）]Tab.4 Laboratory test results in children with Scrub typhus /n（%）/M（P25，P75）]

*P <0.05。

2.3 并發(fā)癥

在175 例患者中，43 例（24.6%）發(fā)生了嚴(yán)重肝功損害，但沒有病例需要人工肝治療；腦膜炎、腦膜腦炎79 例（45.1%）；肺炎54 例（30.8%）；5例并發(fā)急性呼吸衰竭，均予機(jī)械通氣治療；12 例并發(fā)急性腎功能損傷；16 例（9.1%）并發(fā)噬血細(xì)胞綜合征；上消化道出血、肺出血各4 例（2.3%）；急性闌尾炎3 例（1.7%）；急性呼吸窘迫綜合征5例（2.9%）；休克1 例（0.6%）。與非重癥相比，重癥組嚴(yán)重肝損害、重度血小板減少、肺炎、急性呼吸衰竭、急性腎功能損害、上消化道出血、噬血細(xì)胞綜合征、肺出血、急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表5 并發(fā)癥[n（%）]Tab.5 Complications Observed in Patients With Scrub Typhus [n（%）]

2.4 診斷情況

入院時確診恙蟲病者95 例（54.3%），無焦痂或潰瘍患者入院時均未確診；延誤診斷非重癥組56 例（38.6%），重癥24 例（80%），重癥患者診斷延誤率更高，2 組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸情況

159 例患者確診后即予以多西環(huán)素治療，有14 例在確診前后服用阿奇霉素治療，其中10 例在服用1～5 d 無效后改為多西環(huán)素治療，4 例服用阿奇霉素治療有效。2 例患兒死亡，其余患者好轉(zhuǎn)或痊愈出院。

2.6 重癥恙蟲病危險因素分析

對既往文獻(xiàn)報道及本研究單因素分析有意義的變量進(jìn)行多因素分析，因變量為重癥與非重癥，賦值分別為1 和0。納入PLT、ALB、LDH 等構(gòu)建多因素Logistic 回歸方程，方程式為：Logit（P）=ln[P/（1 -P）]=0.322 -0.02PLT+0.002LDH。PLT降低、LDH 升高是重癥恙蟲病的危險因素（P<0.05），見表6。

表6 重癥恙蟲病Logistic 回歸分析Tab.6 Logistic regression analysis of critical scrub typhus

2.7 相關(guān)指標(biāo)效能評估

轉(zhuǎn)換檢驗(yàn)變量PLT 值（500-PLT 計數(shù)），狀態(tài)變量賦值為1。通過繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，PLT、LDH 識別兒童重癥恙蟲病效能較高，ROC 曲線下面 積（AUC）分別為0.8498、0.7916（P<0.01）；PLT 最佳截斷值為55.5×109/L，靈敏度為84.1%，特異度為75.9%；LDH 最佳截斷值為692 U/L，靈敏度75.9%，特異度69.7%；2 者聯(lián)合診斷時效率將提高，AUC 為0.888，靈敏度為89.7%，特異度為76.6%。見圖2、表7。

表7 PLT、LDH 識別兒童重癥恙蟲病效能Tab.7 PLT and LDH recognition of critical scrub typhus in children

圖2 PLT、LDH 鑒別診斷重癥恙蟲病ROC 曲線Fig.2 ROC curve of PLT and LDH in differential diagnosis of severe tsutsugamushi disease

3 討論

云南省作為恙蟲病的主要流行區(qū)之一，自2006 年至2017 年發(fā)病率高居全國第2 位[10]。本研究發(fā)現(xiàn)在云南省，兒童恙蟲病全年均可發(fā)病，7～9 月為高峰季節(jié)，與此時段為雨季，是恙螨幼蟲發(fā)育的重要階段有關(guān)。兒童是恙蟲病的易感人群，在本次調(diào)查中5 歲及以下兒童病例占比65.5%，1 歲以下嬰兒占4%。值得關(guān)注的是，本組病例中有1 名出生僅17 d 的新生兒，提示恙蟲病雖主要由恙螨叮咬所致，但胎盤垂直傳播亦是不可忽略的途徑。

從臨床表現(xiàn)上看，在本研究中發(fā)熱是恙蟲病的主要表現(xiàn)，占比100%，其次是咳嗽、腹痛、頭痛、淋巴結(jié)腫大、肝脾大等，重癥組患者更容易出現(xiàn)咳嗽、肝脾大、水腫表現(xiàn)。本組病例中焦痂或潰瘍的發(fā)生率為85.7%，與彭琴報道的83.1%相近[11]，焦痂或潰瘍最常見于腋窩、會陰、腹股溝區(qū)，另外頭部、耳廓也是較為多見的部位，故醫(yī)師查體時一定要仔細(xì)全身查體，以期早期診斷及時治療。恙蟲病感染后的并發(fā)癥發(fā)生率非常高，因?yàn)轫︱Ｒ梭w后，恙蟲病東方體可通過血液和淋巴管傳播并誘發(fā)全身性血管炎，表現(xiàn)為多器官受累，本組病例約三分之二并發(fā)肝損害，與Subbalaxmi 等[12]的研究一致，而發(fā)生嚴(yán)重肝功能損害的患者占到全部病例的24.6%。其次并發(fā)腦炎、腦膜腦炎的比例高達(dá)45.1%，低于印度北部報道的60%[13]，高于新近尼泊爾報道的30.4%[14]。鑒于兒童恙蟲病并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害受累的比例較高，故恙蟲病患兒出現(xiàn)頭痛、嘔吐癥狀時需完善腦脊液檢查，明確是否并發(fā)腦炎、腦膜炎。同時在流行季節(jié)出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患兒要注意與恙蟲病鑒別。研究表明恙蟲病中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害與疾病進(jìn)展過程中存在血腦屏障的破壞[15]，促炎細(xì)胞因子強(qiáng)烈表達(dá)，以及內(nèi)皮細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞/單核細(xì)胞的活化增加，并伴有血管損傷有關(guān)[16]。本組病例中有16 例患兒繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征，提示這一并發(fā)癥在兒科并不罕見[17]。與非重癥組相比，重癥組并發(fā)嚴(yán)重肝損害、重度血小板減少、肺炎、急性呼吸衰竭、急性腎功能損害、上消化道出血、噬血細(xì)胞綜合征、肺出血、急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

從實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)分析，本研究中患兒EOS明顯減少，與既往研究提出的EOS 降低甚至為0是恙蟲病一個較為明顯的變化相符[18]。有報道顯示，PLT 減少、肝功能異常及C-反應(yīng)蛋白水平升高，可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥及治療時間延長[19]。在本研究中重癥組與非重癥組相比PLT、ALB、FIB降低，PCT、CRP、ALT、AST、LDH、PT、APTT明顯升高。因此，臨床工作中血常規(guī)和血生化提示EOS、PLT減少，PCT、CRP、ALT、AST、LDH 升高的病例需考慮恙蟲病同時警惕重癥恙蟲病。

恙蟲病目前在基層醫(yī)院以臨床診斷為主，特征性的焦痂或潰瘍是臨床診斷恙蟲病的寶貴線索，但它的存在從 20% 到 87% 不等[20]，缺失焦痂或潰瘍的患兒易被漏診誤診。本組病例首診誤診率達(dá)45.7%，略低于廖云珍等[4]報道的56.35%。重癥組初診誤診率（80%）明顯高于輕癥組（38.6%），這可能是造成重癥患者住院治療時間較非重癥長（P<0.05）的原因之一。無焦痂的25 例患者入院時均誤診，誤診率達(dá)100%，因此基于非特異性臨床特征，高度懷疑本病和完善實(shí)驗(yàn)室檢查對于明確診斷、早期開始治療以防止恙蟲病嚴(yán)重并發(fā)癥和降低死亡率至關(guān)重要。傳統(tǒng)的外斐反應(yīng)，因陽性反應(yīng)出現(xiàn)時間晚，特異性低，不利于恙蟲病的早診斷。本研究用PCR 法對33 例患者血標(biāo)本進(jìn)行恙蟲病東方體核酸檢測，陽性率為84.8%，低于Kannan 等[21]報道的97%，但明顯高于外斐反應(yīng)陽性率47.3%，這表明PCR 法檢測恙蟲病東方體較外斐反應(yīng)更為靈敏和可靠。有條件的醫(yī)院應(yīng)盡早完善立克次體核酸檢測，明確診斷，為早期制定治療方案提供幫助。

本研究通過探討兒童重癥與非重癥恙蟲病患者單因素分析中有意義的指標(biāo)發(fā)現(xiàn)PLT、LDH 與恙蟲病患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)。分析原因考慮與恙蟲病的發(fā)病機(jī)制和病理變化有關(guān)，立克次體從侵襲部位進(jìn)入宿主體內(nèi)隨血流到達(dá)身體各器官，主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞（endo-thelial cells，EC）和巨噬細(xì)胞[22]，病原體及其死后釋放的毒素在血液中流動時直接造成血管內(nèi)皮損害，血管內(nèi)皮受損后血小板被大量消耗，加上立克次體對巨核細(xì)胞產(chǎn)生直接損傷，導(dǎo)致血小板減少，此外繼發(fā)性脾功能亢進(jìn)、骨髓巨核細(xì)胞抑制也是造成血小板減少的原因[23]。另有證據(jù)表明肺是人類和動物感染模型中立克次體感染的主要器官[24]，且肺是血小板發(fā)生的場所和造血干細(xì)胞的儲存庫，這也是恙蟲病中血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制之一[25]。LDH作為機(jī)體能量代謝時不可或缺的一種重要的酶，廣泛存在于身體組織中，尤其在肝、肺、腎、心肌、血細(xì)胞等含量較多，因?yàn)樗窃诮M織損傷過程中釋放出來的，所以它可能是受傷和疾病的標(biāo)志，立克次體感染造成上述器官損害時LDH 水平會發(fā)生不同程度變化。Ogawa M 等[26]報道在 91%病例中觀察到 LDH 水平升高。Tachibana N 等[27]研究中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重型恙蟲病似乎具有較高的 LDH 平均值。Venkategowda PM 等[28]指出在患有急性呼吸窘迫綜合征的恙蟲病患者組中，LDH 增加，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.0001）。Moon KM[29]的研究發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)和LDH 是入住ICU 恙蟲病患者進(jìn)行機(jī)械通氣的相關(guān)變量。在筆者研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)PLT <55.5×109/L 時，對于重癥恙蟲病的早期鑒別價值較高，靈敏度為84.1%，特異度為75.9%；LDH >692 U/L 時，早期識別重癥恙蟲病準(zhǔn)確性較高，靈敏度75.9%，特異度69.7%；2 種指標(biāo)同時用于重癥恙蟲病早期識別時靈敏度為89.7%，特異度為76.6%，因此，PLT 計數(shù)聯(lián)合LDH 水平可作為識別兒童重癥恙蟲病有意義的指標(biāo)之一。

本研究的局限性在于所有病例僅來自單中心，以昆明地區(qū)病例數(shù)最多，不能代表云南省兒童恙蟲病的全貌。其次重癥病例數(shù)相對較少，實(shí)驗(yàn)室確診的病例數(shù)較少，應(yīng)進(jìn)行前瞻性設(shè)計、增加病例數(shù)和多中心研究來克服這些局限性。

綜上所述，在恙蟲病流行季節(jié)，出現(xiàn)發(fā)熱患者，伴或不伴有特征性焦痂或潰瘍，有肝大、淋巴結(jié)腫大，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)呈現(xiàn)EOS、PLT 減少，LDH、AST、ALT 升高有助于診斷恙蟲病，及時進(jìn)行PCR 法查恙蟲病東方體核酸檢測可早期確診，明確病原。血小板減少、乳酸脫氫酶升高是兒童重癥恙蟲病患者的危險因素。PLT <55.5×109/L、LDH >692 U/L 對早期識別兒童重癥恙蟲病具有一定診斷價值。