霍建平 趙璇 柴芳

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1普外科，遼寧 錦州 121000；2麻醉科)

甲狀腺癌近年來發(fā)病率逐年升高，其中大多數(shù)為乳頭狀癌〔1,2〕。32%～68%的乳頭狀癌患者存在側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移〔3〕。側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者的預(yù)后息息相關(guān)，因此早期診斷側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移意義重大。目前診斷側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法主要有超聲、增強(qiáng)CT、細(xì)針穿刺等。但這些方法仍有較高的漏診和誤診率。本研究擬構(gòu)建甲狀腺乳頭狀癌側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高效能定量化列線圖模型。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取錦州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2015年6月至2020年6月行甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)患者150例。年齡42～83〔平均(53.33±9.72)〕歲。其中全切122例，單純左葉切除9例，單純右葉切除19例。所有患者通過術(shù)前超聲及CT等檢查考慮存在單側(cè)側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并于術(shù)中行側(cè)區(qū)淋巴結(jié)(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū))清掃。其中有91例通過術(shù)后病理證實(shí)發(fā)生側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(敏感度60.67%)。收集患者性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、有無肌肉侵犯、有無脈管癌栓，有無橋本甲狀腺炎、腫瘤直徑、喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)/喉前淋巴結(jié)總檢出個(gè)數(shù))、側(cè)區(qū)側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(側(cè)區(qū)側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)/側(cè)區(qū)側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)總檢出個(gè)數(shù))

1.2統(tǒng)計(jì)分析 使用SPSS22.0軟件進(jìn)行Logistic回歸分析，得到預(yù)測(cè)方程一。隨后用受試者工作特征(ROC)曲線分析得到自變量“腫瘤直徑”的截點(diǎn)值，并以此對(duì)“腫瘤直徑”進(jìn)行二分類處理，再將新的自變量“腫瘤直徑”重新納入到多因素Logistic回歸分析，得到預(yù)測(cè)方程二。使用SPSS計(jì)算出兩個(gè)方程的概率預(yù)測(cè)值，用Graphpad繪制兩條ROC曲線于同一坐標(biāo)系，并使用Medcalc對(duì)兩條ROC曲線進(jìn)行分析比較并得到最佳預(yù)測(cè)模型。最后使用R語言繪制預(yù)測(cè)側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的列線圖，計(jì)算C指數(shù)驗(yàn)證模型區(qū)分度，繪制Calibration曲線驗(yàn)證模型一致性，使用決策曲線分析(DCA)評(píng)估模型使用范圍。

2 結(jié) 果

2.1Logistic回歸分析 女性側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率57.72%(71/123),男性側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率74.07%(20/27)；有肌肉侵犯?jìng)?cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率79.41%(27/34),無肌肉侵犯?jìng)?cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率55.17%(64/116)；有脈管癌栓側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率97.14%(34/35),無脈管癌栓側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率49.57%(57/115)；有橋本甲狀腺炎側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率57.14%(12/21),無橋本甲狀腺炎側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率61.24%(79/129)。肌肉侵犯、脈管癌栓、腫瘤直徑、喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、側(cè)區(qū)側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為影響因素(P<0.05)。將這5個(gè)自變量納入到多因素Logistic回歸分析(向前法)，結(jié)果顯示脈管癌栓、喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、側(cè)區(qū)側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此得到預(yù)測(cè)方程一：LogitP=-1.171+3.297×脈管癌栓+3.447×喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率+3.135×側(cè)區(qū)側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，見表1，表2。

2.2納入腫瘤直徑自變量的Logistic回歸分析 腫瘤直徑一般認(rèn)為是側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素〔4,5〕，但本研究中該因素由于與其他自變量存在多重共線性而被掩蓋。本研究通過利用腫瘤直徑單獨(dú)預(yù)測(cè)側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線找出截點(diǎn)值，進(jìn)而通過該截點(diǎn)值對(duì)腫瘤直徑進(jìn)行二分類重新分組，得到新的自變量，即腫瘤直徑>1.5 cm〔曲線下面積(AUC)0.717，約登指數(shù)0.386 9，敏感度50.55%，特異度88.14%〕，利用該自變量做單因素Logistic回歸分析得到OR值：7.594(95%CI3.119～18.486)，P<0.001。最終將肌肉侵犯、腫瘤直徑>1.5 cm、脈管癌栓、喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、側(cè)區(qū)側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率進(jìn)行新的多因素Logistic回歸分析，得到影響側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為腫瘤直徑>1.5 cm、脈管癌栓、喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、側(cè)區(qū)側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，見表3。預(yù)測(cè)方程二：LogitP=-1.370+1.175×腫瘤直徑>1.5 cm+3.076×脈管癌栓+3.298×喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率+2.889×側(cè)區(qū)側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。

2.3兩個(gè)模型預(yù)測(cè)能力差異 以兩組概率預(yù)測(cè)值作為自變量繪制ROC曲線到同一坐標(biāo)系中，四自變量的ROC曲線略優(yōu)于三自變量，見圖1。模型一AUC為0.879，敏感度為75.82%，特異度為1.53%，截點(diǎn)為0.634 68；模型二AUC為0.894，敏感度75.82%，特異度89.93%，截點(diǎn)0.628 79，兩個(gè)模型預(yù)測(cè)能力無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.172 3)。對(duì)腫瘤直徑進(jìn)行二分類處理后的四自變量模型預(yù)測(cè)敏感度并無變化，特異度反而略有下降。根據(jù)AUC結(jié)果，本研究仍將四自變量模型作為最終預(yù)測(cè)模型。

表1 側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素單因素Logistic回歸分析〔n(%)〕

表2 三自變量多因素Logistic回歸分析

表3 四自變量多因素Logistic回歸分析

2.4繪制列線圖 將四自變量模型通過R語言繪制列線圖，見圖1。使用Bootstrap(B=1 000)法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，得到該模型C指數(shù)為0.894 1(95%CI：0.844 5～0.943 8)，說明該模型具有很高的區(qū)分度。通過繪制Calibration曲線，可以觀察到該模型一致性良好。同時(shí)通過DCA決策曲線分析，可以得出，該模型在側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率發(fā)生在7%～90%及96%以上(均為閉區(qū)間)時(shí)有臨床使用價(jià)值，見圖2。

圖1 ROC曲線及側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移列線圖

圖2 預(yù)測(cè)測(cè)區(qū)LN轉(zhuǎn)移Calibration曲線及潛在風(fēng)險(xiǎn)閾值DCA決策曲線

3 討 論

近年來，甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率逐年升高，本院病例中大多數(shù)為體檢意外發(fā)現(xiàn)，極少數(shù)患者是因?yàn)槟[瘤壓迫及聲音嘶啞等其他癥狀就醫(yī)后被發(fā)現(xiàn)。由此可見，甲狀腺乳頭狀癌(尤其是早期，結(jié)節(jié)較小時(shí))具有很強(qiáng)的隱蔽性。隨著人們生活水平的提高及超聲的普及，越來越多早期的甲狀腺乳頭狀癌被發(fā)現(xiàn)。但在農(nóng)村及一些偏遠(yuǎn)地區(qū)的篩查仍然值得重視。側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一直是臨床醫(yī)師非常重視的問題，早期診斷出患者存在側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并及時(shí)進(jìn)行清掃具有重要意義，這不僅能夠有效改善患者預(yù)后，同時(shí)也能夠減少因遺漏轉(zhuǎn)移的側(cè)區(qū)淋巴結(jié)行二次手術(shù)所帶來的風(fēng)險(xiǎn)〔6〕。既往對(duì)側(cè)區(qū)淋巴結(jié)的診斷已進(jìn)行了充分研究，但對(duì)側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的定量化預(yù)測(cè)模型仍較少。多中心研究〔7,8〕表明，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)對(duì)側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有預(yù)測(cè)作用，并指出當(dāng)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)≥2時(shí)具有最佳的診斷效能，且提出隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)的增加，側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨之增加。魏玉心〔9〕研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑、包膜侵犯等因素可以作為影響側(cè)區(qū)淋巴結(jié)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。鄒穎等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)可以通過雙能CT預(yù)測(cè)側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高效能模型，但由于技術(shù)設(shè)備等限制，該模型的使用范圍受到一定限制。本研究首次將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率作為危險(xiǎn)因素納入到回歸分析中。既往研究多將中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)作為危險(xiǎn)因素，而本研究發(fā)現(xiàn)，臨床工作中，不同病例中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)總的檢出個(gè)數(shù)存在很大差異，因而考慮單純以中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)作為評(píng)價(jià)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移嚴(yán)重程度會(huì)有失偏頗，因此經(jīng)過初步的數(shù)據(jù)分析對(duì)比，發(fā)現(xiàn)用中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率作為自變量要優(yōu)于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)。同時(shí)本研究將喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素加入預(yù)測(cè)模型中，這在以往的研究中較少見。脈管癌栓的存在說明癌癥具有侵犯血管、淋巴管轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處的傾向，因此可作為側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

綜上，通過腫瘤直徑>1.5 cm、脈管癌栓、喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、側(cè)區(qū)側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率構(gòu)建了一個(gè)高效能預(yù)測(cè)側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的模型，同時(shí)繪制了列線圖，能夠讓臨床醫(yī)生高效快速直觀地對(duì)側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行評(píng)估。在臨床工作中，對(duì)于難以判斷的側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例，可以通過術(shù)中冰凍病理對(duì)上述自變量進(jìn)行判斷來預(yù)測(cè)側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而降低漏診誤診率。