劉 萌 王 晨 尹 玲

腦卒中，又稱中風(fēng)，是由腦供血?jiǎng)用}突然堵塞或破裂所導(dǎo)致的一種腦血管疾病[1]，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率等特點(diǎn)。吞咽障礙作為腦卒中的常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率可達(dá)28%～73%[2]。吞咽障礙會(huì)顯著增加患者發(fā)生誤吸、吸入性肺炎、營養(yǎng)不良等風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]，甚至危及生命[4]。目前腦卒中后吞咽障礙的治療方法主要包括吞咽訓(xùn)練、康復(fù)按摩、針灸、電針、神經(jīng)肌肉電刺激、無創(chuàng)腦刺激(NIBS)等[5]。盡管治療方法眾多，但一項(xiàng)調(diào)查顯示[6]，我們?nèi)云惹行枰嗟难芯縼黹_發(fā)更有效的改善吞咽功能的治療方法。

辣椒素,又名辣椒堿，是一種香草酰胺類生物堿，也是存在于辣椒中的主要辛辣物質(zhì)[7，8]。人體中的TRPV1對辣椒素十分敏感且對鈣離子具有高度通透性，同時(shí)是辣椒素的痛覺受體和溫度覺受體[9，10]。多項(xiàng)研究證明[11～13]，將辣椒素應(yīng)用于吞咽障礙患者可通過刺激TRPV1受體，增加吞咽次數(shù)、改善吞咽功能。目前辣椒素應(yīng)用于腦卒中后吞咽障礙治療的文獻(xiàn)報(bào)道較為零散，缺乏系統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究將國內(nèi)、國外公開發(fā)表的關(guān)于辣椒素治療腦卒中后吞咽障礙的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，為腦卒中后吞咽障礙患者采用辣椒素干預(yù)治療提供循證依據(jù)。

1.資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)：將辣椒素應(yīng)用于腦卒中后吞咽障礙治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)。②研究對象：明確診斷為腦卒中的患者且符合吞咽障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[14～16]。③干預(yù)措施：干預(yù)組采用辣椒素干預(yù)治療，對照組采用安慰劑治療或空白對照。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括標(biāo)準(zhǔn)吞咽功能評分(SSA)、洼田飲水試驗(yàn)結(jié)果(WST)、吞咽功能改善有效率，次要結(jié)局指標(biāo)包括EAT-10吞咽篩查評分、滲透誤吸量表評分(PAS)、喉前庭閉合時(shí)間(LVC)、上食管括約肌開啟時(shí)間(UOS)、辣椒素耐受程度等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①非中、英文文獻(xiàn)；②研究數(shù)據(jù)不完整，無法通過計(jì)算獲取研究結(jié)果；③系統(tǒng)評價(jià)、綜述等非RCT；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等研究內(nèi)容不符合本次研究。

1.2 檢索策略 運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫2017年1月1日至今近5年公開發(fā)表的中英文RCT試驗(yàn)研究。檢索的數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WanFang Data)、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)等中文數(shù)據(jù)庫以及PubMed、Cochrane Library、Web of Science、OVID、Embase等英文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括辣椒素、腦卒中、腦梗死、中風(fēng)、腦血管意外、吞咽障礙、吞咽困難，英文檢索詞包括capsaicin，Strokes，Cerebrovascular Accident，Vascular Accident,Brain，Brain Vascular Accidents，Deglutition Disorder，Disorders,Deglutition，Swallowing Disorders，Dysphagia。以Pubmed為例，其具體檢索策略為：#1“Capsaicin”[Mesh]；#2 Search:(Capsaicine)OR(8-Methyl-N-Vanillyl-6-Nonenamide)OR(8 Methyl N Vanillyl 6 Nonenamide)OR(Antiphlogistine Rub A-535 Capsaicin)OR(Axsain)OR(Zacin)OR(Capsidol)OR(Zostrix)OR(Capzasin)OR(Gelcen)OR(Katrum)OR(NGX-4010)OR(NGX 4010)OR(NGX4010)OR(Capsicum Farmaya)OR(Capsin)；#3 #1 OR #2；#4 “Stroke”[Mesh]；#5 Search:(Stroke,Cerebrovascular)OR(Strokes,Cerebrovascular)OR(Apoplexy)OR(Apoplexy)OR(Cerebral Stroke)OR(Cerebral Strokes)OR(Stroke,Cerebral)OR(Strokes,Cerebral)OR(Stroke,Acute)OR(Acute Stroke)OR(Acute Strokes)OR(Strokes,Acute)OR(Cerebrovascular Accident,Acute)OR(Acute Cerebrovascular Accident)OR(Acute Cerebrovascular Accidents)OR(Cerebrovascular Accidents,Acute)#6 #4 OR #5；#6 #4 OR #5；#7 #3 AND #6；#8 “Deglutition Disorders”[Mesh]；#9 Search:(Deglutition Disorder)OR(Disorders,Deglutition)OR(Swallowing Disorders)OR(Swallowing Disorder)OR(Dysphagia)OR(Oropharyngeal Dysphagia)OR(Dysphagia,Oropharyngeal)OR(Esophageal Dysphagia)OR(Dysphagia,Esophageal)；#10 #8 OR #9；#11 #7 AND #10。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 根據(jù)研究目的和納入標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究人員獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選和資料提取，若在文獻(xiàn)納入中存在異議，則咨詢第3名研究人員并由其決定是否納入。采用NoteExpress3.4軟件提取資料，資料提取的內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息；②研究對象的基線特征；③干預(yù)措施的具體情況；④結(jié)局指標(biāo)和評價(jià)工具；⑤納入研究的方法學(xué)質(zhì)量信息。缺乏的信息盡量通過電子郵件或電話與文獻(xiàn)作者聯(lián)系，以獲取相關(guān)信息。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)由兩名研究者獨(dú)立完成，并采用Cochrance協(xié)作網(wǎng)推薦的《Cochrance系統(tǒng)評價(jià)手冊》5.1.0版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[17]，主要從隨機(jī)順序的產(chǎn)生、分配方案隱藏、對參與者與研究者實(shí)施盲法、研究結(jié)局的盲法評價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源7個(gè)方面對納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。每項(xiàng)以低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不清楚、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評價(jià)，若完全符合上述標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生各種偏倚的可能性最小，文獻(xiàn)質(zhì)量等級為A；部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生偏倚的風(fēng)險(xiǎn)可能性為中度，文獻(xiàn)質(zhì)量等級為B；完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生偏倚的可能性最大，文獻(xiàn)質(zhì)量等級為C。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用Rev Man5.3軟件對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。數(shù)值型變量資料選用均方差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均方差值(SMD)進(jìn)行描述且均采用95%的可信區(qū)間(CI)表示，二分類變量資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)及95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)確定研究間的異質(zhì)性，若研究間無明顯異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，Meta分析則采用固定效應(yīng)模型;若研究間有異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，Meta分析則采用隨機(jī)效應(yīng)模型;若異質(zhì)性過于明顯而無法找尋異質(zhì)性來源時(shí)，則采用描述性分析。

2.結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)63篇，其中中文文獻(xiàn)21篇，英文文獻(xiàn)42篇。采用NoteExpress3.4軟件去重后獲得文獻(xiàn)53篇，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要后去除11篇，經(jīng)全文閱讀篩選后，剔除文獻(xiàn)35篇，最終納入7篇RCT[18～24]。詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入RCT的基本特征 納入的7篇RCT[18～24]中，2篇為中文RCT[18，19]，5篇為英文RCT[20～24]。共涉及病例445例，結(jié)果統(tǒng)計(jì)中共有29例脫落，最終納入分析416例。7篇RCT[18～24]中，4篇[18，22，24，25]采用口服辣椒素、3篇[19～21]采用辣椒素棉簽刺激。7篇文獻(xiàn)采用的結(jié)局評價(jià)指標(biāo)不全相同，主要為吞咽改善情況和有效率。詳見表1。

表1 納入RCT的基本特征

2.3 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 納入的7篇RCT[18～24]中，均報(bào)告了隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方法，全部為隨機(jī)數(shù)字表法，2篇RCT[18，19]報(bào)道了分配隱藏的具體情況，5篇RCT[18～23]提及了盲法的使用情況，4篇RCT[18～21，23]描述了失訪對象的具體情況并分析，所有RCT結(jié)果數(shù)據(jù)完整且均未報(bào)道其他偏倚，根據(jù)Cochrane手冊的文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，最終評定7篇RCT[18～24]質(zhì)量等級均為B級，詳見圖2。

圖2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 標(biāo)準(zhǔn)吞咽功能評價(jià)量表(SSA)評分比較:納入的4篇文獻(xiàn)[18～21]中，共包含315例患者，干預(yù)組158例，對照組157名。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P>0.1，I2=0%<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示干預(yù)組的標(biāo)準(zhǔn)吞咽功能評價(jià)量表評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.01，95%CI(-2.44～-1.58)，P<0.05]，見圖3。

圖3 兩組標(biāo)準(zhǔn)吞咽功能評價(jià)量表評分比較森林圖

2.4.2 洼田飲水試驗(yàn)(WST)結(jié)果比較:3篇文獻(xiàn)[19～21]報(bào)道了辣椒素對腦卒中后吞咽障礙患者洼田飲水試驗(yàn)結(jié)果的影響，共包含312例患者，干預(yù)組106例，對照組106例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，P>0.1，I2=0%<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示干預(yù)組對吞咽障礙患者的洼田飲水試驗(yàn)結(jié)果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.61，95%CI(1.93～3.51)，P<0.05]，見圖4。

圖4 兩組洼田飲水試驗(yàn)結(jié)果比較森林圖

2.4.3 滲透誤吸量表(PAS)評分比較:2篇文獻(xiàn)[22，24]比較了辣椒素對腦卒中后吞咽障礙患者滲透誤吸量表評分的影響，共包含52例患者，干預(yù)組26例，對照組26例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，P<0.1，I2=57%>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示干預(yù)組滲透誤吸量表評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.28，95%CI(-2.58～0.01)，P=0.05]，見圖5。

圖5 兩組滲透誤吸量表評分比較森林圖

2.4.4 吞咽篩查量表(EAT-10)評分比較:2篇文獻(xiàn)[21、24]比較了辣椒素對腦卒中后吞咽障礙患者吞咽篩查量表評分的影響，共包含98例患者，干預(yù)組49例，對照組49例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，P>0.1，I2=0%<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示干預(yù)組的吞咽篩查量表評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.34，95%CI(-3.58～-1.10)，P<0.05]，見圖6。

圖6 兩組吞咽篩查量表評分比較森林圖

2.4.5 喉前庭閉合時(shí)間(LVC):喉前庭是氣道的入口，它通過喉咽腔向下與食道相連，向上與口腔相連，在吞咽咽期中保證食物無法逆行進(jìn)入氣管引起誤吸[25]。本研究中，2篇文獻(xiàn)[22，24]比較了辣椒素對腦卒中后吞咽障礙患者喉前庭閉合時(shí)間喉前庭閉合時(shí)間的影響，共包含52例患者，干預(yù)組26例，對照組26例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，P>0.1，I2=0%<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示干預(yù)組喉前庭閉合時(shí)間與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-16.82，95%CI(-75.82～42.19)，P>0.05]，見圖7。

圖7 兩組喉前庭閉合時(shí)間比較森林圖

2.4.6 食管上括約肌開放時(shí)間(UESO):食管上括約肌(UES)是食管內(nèi)容物在食道和咽部之間運(yùn)輸?shù)奈锢砥琳?，也是協(xié)調(diào)呼吸和吞咽的重要通道[26]。吞咽時(shí)，食管上括約肌迅速開放，從而保障適量食團(tuán)順利通過咽部進(jìn)入食管。本研究中，2篇文獻(xiàn)[22，24]比較了辣椒素對腦卒中后吞咽障礙患者食管上括約肌開放時(shí)間的影響，共包含52例患者，干預(yù)組26例，對照組26例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，P>0.1，I2=0%<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示干預(yù)組食管上括約肌開放時(shí)間與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.44，95%CI(-62.86～55.98)，P>0.05]，見圖8。

圖8 兩組食管上括約肌開放時(shí)間比較森林圖

2.5 敏感性分析 對本次的7篇RCT[18～24]進(jìn)行敏感性分析，任意刪除1篇文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果不變，意味著本次研究具有較好穩(wěn)定性。

2.6 發(fā)表偏倚分析 本研究僅納入7篇文獻(xiàn)，故未采用漏斗圖檢驗(yàn)。

3.討論

3.1 納入研究的方法學(xué)分析 本研究納入的7篇RCT均采用計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)序列；2篇RCT[18，19]采用密封不透明的信封實(shí)施分配隱藏；6篇RCT[18～23]對研究對象實(shí)施了盲法，其中1篇RCT[23]對研究對象和干預(yù)者實(shí)施了雙盲；4篇RCT[18～21，23]報(bào)道了失訪及退出情況，但失訪人數(shù)較少，對試驗(yàn)結(jié)果未產(chǎn)生影響，因此評定為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；7篇RCT比較了患者的年齡、性別、吞咽篩查結(jié)果、吞咽功能評分、洼田飲水試驗(yàn)結(jié)果等基線資料，干預(yù)組和對照組間的基線資料具有可比性(P>0.05)。納入的7篇RCT，質(zhì)量等級均為B級。

3.2 辣椒素對腦卒中后吞咽障礙患者干預(yù)的有效性 吞咽障礙是腦卒中常見的并發(fā)癥之一，51%～73%的卒中患者會(huì)出現(xiàn)吞咽障礙[27，28]。多項(xiàng)指南共識[29～31]出臺了關(guān)于吞咽障礙的治療方法，其中歐洲卒中組織(ESO)和歐洲吞咽障礙學(xué)會(huì)(ESSD)[32]指出，辣椒素、胡椒堿等TRPV1受體激動(dòng)劑在刺激患者吞咽反射、改善患者吞咽功能方面具有獨(dú)特作用。研究顯示，辣椒素能在一定程度上降低吞咽功能評分、改善洼田飲水試驗(yàn)結(jié)果，從而促進(jìn)患者吞咽功能恢復(fù)。

3.3 辣椒素對腦卒中后吞咽障礙患者干預(yù)的安全性 吞咽障礙可導(dǎo)致患者出現(xiàn)誤吸、營養(yǎng)不良、吸入性肺炎等不良結(jié)局，而吸入性肺炎是吞咽障礙最嚴(yán)重的并發(fā)癥[33]。吞咽障礙患者發(fā)生吸入性肺炎的概率是非吞咽障礙患者的4.69倍[34]，咽殘留、滲透誤吸量表評分以及咽通過時(shí)間是判斷吞咽障礙患者發(fā)生吸入性肺炎的重要觀察指標(biāo)[35]。曹猛[18]在研究中發(fā)現(xiàn)，患者在服用辣椒素后會(huì)出現(xiàn)血壓升高、心率增快等現(xiàn)象，個(gè)別試驗(yàn)對象對辣椒素不耐受，對辣椒素治療吞咽障礙的安全性存在質(zhì)疑。Meta分析發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組的喉前庭閉合時(shí)間、食管上括約肌開放時(shí)間等指標(biāo)與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且干預(yù)組的滲透誤吸量表評分低于對照組，說明辣椒素對吞咽障礙患者的治療安全可靠，不會(huì)加重患者發(fā)生吸入性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

4.小結(jié)

研究顯示，辣椒素能夠改善腦卒中后吞咽障礙患者的吞咽功能，降低誤吸、吸入性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，證明了辣椒素治療腦卒中后吞咽障礙的有效性與安全性。但目前對使用辣椒素治療吞咽障礙的安全性試驗(yàn)較少，仍需要大樣本、高質(zhì)量的RCT驗(yàn)證。同時(shí)，建議今后有關(guān)辣椒素治療腦卒中后吞咽障礙患者的RCT，能對分配方案隱藏、盲法實(shí)施及干預(yù)過程中出現(xiàn)的并發(fā)癥或不良結(jié)局進(jìn)行更加詳細(xì)地描述，以提高文獻(xiàn)質(zhì)量和數(shù)據(jù)可信度。