程雪蓮，李德亮，朱萍

原發(fā)性呼吸暫停在早產(chǎn)兒中較為多見，屬于新生兒一類常見異常呼吸表現(xiàn)，指的是呼吸停止并維持20s以上或者伴隨心動過緩、皮膚青紫等癥狀。因早產(chǎn)兒的呼吸中樞暫未發(fā)育完全，會出現(xiàn)原發(fā)性的呼吸暫停癥狀，需開展吸氧或者機械通氣，且患兒胎齡越低，出現(xiàn)呼吸暫停的可能性越高。與足月兒相比，早產(chǎn)兒在母體中發(fā)育的時間較短，機體各組織器官的發(fā)育程度難以在離開母體后獨立生存，特別是呼吸系統(tǒng)。因此早產(chǎn)兒易發(fā)生原發(fā)性呼吸暫停，一旦頻繁發(fā)作，可能對患兒的神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆的損傷，直接影響預(yù)后［1-2］。若未能盡早選擇合理有效的治療方案，隨著疾病持續(xù)加重，患兒可出現(xiàn)腦出血、腦缺血等嚴重并發(fā)癥，直接危及生命安全［3］。目前臨床治療原發(fā)性呼吸暫停的方式以藥物治療為主，其中枸櫞酸咖啡因作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，已有較多文獻證實其在原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒中的療效，但關(guān)于其使用劑量尚未統(tǒng)一，通常以20mg/kg作為初始劑量，但臨床上在其維持劑量上存在較大爭議。有學(xué)者提出［4］，隨著枸櫞酸咖啡因用藥劑量的不斷增加，其心動過速等不良反應(yīng)的發(fā)生率也隨之升高。但另有研究顯示［5］，較高劑量的枸櫞酸咖啡因能減少呼吸暫停發(fā)作的次數(shù)。本研究選擇2018年1月~2019年12月本院納入的200例原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒作為研究對象，比較不同維持劑量枸櫞酸咖啡因應(yīng)用于早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的療效，旨在為臨床制定治療方案提供參考依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月~2019年12月本院納入的200例原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒作為研究對象，按照隨機分層法分成研究組和對照組，各100例。兩組性別、胎齡、體重、呼吸支持、用氧時間等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準通過（倫理批號：IRB-2018-352）。

表1 兩組患兒一般資料比較 n=100

納入標準：①符合《兒科學(xué)》［6］中原發(fā)性呼吸暫停的臨床診斷標準，呼吸停止時間超過20s，伴隨心率減慢或血氧飽和度降低、皮膚青紫和肌張力減弱等表現(xiàn)，并經(jīng)過各項檢查確診者。②胎齡28~36周者。③患兒家屬簽署知情同意書。④基礎(chǔ)信息完整者。⑤參與整個研究環(huán)節(jié)者。

排除標準：①存在先天性畸形或者染色體異常者。②具備阻塞性呼吸暫停、嚴重感染、代謝性疾病、繼發(fā)性呼吸暫停、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。③資料不全或者中途退出者。

1.2 治療方法

所有患兒均置于新生兒暖箱內(nèi)，密切進行體征監(jiān)測，一旦呼吸暫停，可選擇足底刺激、吸氧等物理刺激方式，促進患兒呼吸恢復(fù)。同時給予枸櫞酸咖啡因（意大利凱西制藥公司，國藥準字H20130109，規(guī)格1ml∶20mg）治療，兩組患兒初次劑量均為20mg/kg，靜脈滴注30min。研究組初次給藥后24h，以15mg/kg的維持劑量進行靜脈滴注，時間控制在30min。對照組初次給藥后24h，以5mg/kg的維持劑量進行靜脈滴注，時間控制在30min。兩組用藥頻率均為1次/天，用藥1周，用藥期間注意有無不良反應(yīng)出現(xiàn)。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效

顯效：用藥后1天之內(nèi)相應(yīng)癥狀被控制，未出現(xiàn)呼吸暫停、呼吸節(jié)律整齊；有效：用藥后2天之內(nèi)呼吸暫停癥狀減輕，每日發(fā)作次數(shù)少于3次，呼吸節(jié)律明顯好轉(zhuǎn)；無效：用藥后2天之內(nèi)呼吸暫停反復(fù)發(fā)作，每日發(fā)作次數(shù)在3次以上［7］。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 恢復(fù)情況

記錄兩組治療后3天之內(nèi)的恢復(fù)情況，如呼吸暫停次數(shù)、發(fā)作維持時長、癥狀消退時長以及住院時長。

1.3.3 肺功能指標

分別于治療前和治療后采用FGY-200肺功能檢測儀（合肥健橋醫(yī)療電子有限責任公司）測量兩組的潮氣量、達峰時間比、達峰容積比、每分通氣量。

1.3.4 血氣指標

分別于治療前和治療后抽取患兒的橈動脈血，采用ABL90血氣分析［雷度米特醫(yī)療設(shè)備（上海）有限公司］測量兩組動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）和動脈二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）水平。

1.3.5 疾病嚴重程度

分別于在治療前和治療后評估兩組疾病嚴重程度。1級：呼吸暫停存在發(fā)作，可以自行恢復(fù)到正常狀態(tài)；2級：呼吸暫停存在發(fā)作，無法自行恢復(fù)到正常狀態(tài)，需經(jīng)氧氣刺激才可恢復(fù)正常；3級：呼吸暫停存在發(fā)作，無法自行恢復(fù)到正常狀態(tài)，經(jīng)氧氣刺激也無法恢復(fù)正常，需經(jīng)足底刺激才可恢復(fù)正常；4級：呼吸暫停存在發(fā)作，經(jīng)以上方法均無法恢復(fù)，需開展輔助通氣才可恢復(fù)［8］。

1.3.6 不良反應(yīng)

觀察兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，如心動過速（心率超出100次/min）、腦出血（腦CT顯示腦內(nèi)血腫，出現(xiàn)高密度區(qū)域）、高血壓（收縮壓≥140mmHg，舒張壓≥90mmHg）、喂養(yǎng)不耐受（頻繁嘔吐，每日超過3次，且奶量不增或者減少，胃潴留）、電解質(zhì)紊亂（血離子水平高于或者低于正常值）、煩躁不安（哭鬧不止）等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

運用SPSS 18.0軟件分析處理數(shù)據(jù)。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05表示有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

研究組總有效率（92.00%）高于對照組（77.00%，P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 n=100，n（%）

2.2 恢復(fù)情況

治療后3天之內(nèi)，研究組呼吸暫停次數(shù)、發(fā)作維持時長、癥狀消退時長、住院時長低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組恢復(fù)情況比較 n=100，±s

表3 兩組恢復(fù)情況比較 n=100，±s

組別 呼吸暫停次數(shù)（次） 發(fā)作維持時長（s） 癥狀消退時長（天） 住院時長（天）研究組 3.61±1.02 25.59±3.47 3.02±0.98 26.11±2.45對照組 5.44±1.53 36.44±5.01 4.68±1.26 34.08±3.55 t值 9.952 17.803 10.399 18.478 P值 0.001 0.001 0.001 0.001

2.3 肺功能指標

治療前，兩組潮氣量、達峰時間比、達峰容積比、每分通氣量比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，研究組潮氣量、達峰時間比、達峰容積比、每分通氣量高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組肺功能指標比較 n=100，±s

每分通氣量［L/（min·kg）］治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組4.25±1.088.42±2.70 18.76±4.3236.78±4.56 21.58±5.0635.42±4.30 0.30±0.050.58±0.13對照組4.16±1.157.51±2.43 18.56±4.2830.59±3.68 21.60±4.9831.08±3.51 0.31±0.060.43±0.13 t值 0.570 2.505 0.329 10.564 0.028 7.819 1.280 8.159 P值 0.569 0.013 0.743 0.001 0.978 0.001 0.202 0.001組別潮氣量（ml/kg）達峰時間比（%）達峰容積比（%）

2.4 血氣指標

治療前，兩組PaO2、PaCO2水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，研究組PaO2水平高于對照組，PaCO2水平低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組血氣指標比較 n=100，±s，mmHg

表5 兩組血氣指標比較 n=100，±s，mmHg

組別PaO2 PaCO2治療前 治療后 治療前 治療后研究組 54.05±6.58 85.56±10.14 54.46±6.10 32.34±4.26對照組 54.10±6.42 79.78±9.35 54.52±5.86 38.30±5.32 t值 0.054 6.181 0.071 8.745 P值 0.957 0.001 0.944 0.001

2.5 疾病嚴重程度

治療前，兩組疾病嚴重程度分級比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，研究組疾病嚴重程度分級優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組疾病嚴重程度比較 n=100，n（%）

2.6 不良反應(yīng)

治療期間，兩組心動過速、腦出血、高血壓、喂養(yǎng)不耐受、電解質(zhì)紊亂、煩躁不安的發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表7。

表7 兩組不良反應(yīng)比較 n=100，n（%）

3 討論

呼吸暫停屬于新生兒一類常見疾病，其出現(xiàn)與較多因素有著密切關(guān)系，特別是早產(chǎn)兒，受身體未完全發(fā)育成熟、睡眠質(zhì)量和反射異常等因素影響，易產(chǎn)生呼吸暫停，嚴重威脅其生命安全。早產(chǎn)兒出現(xiàn)呼吸暫停的機制主要如下：①早產(chǎn)兒的呼吸中樞暫未發(fā)育成熟，呼吸中樞神經(jīng)元的髓鞘化程度較低，樹突和突觸的連接數(shù)量較少，無自律性的竇房結(jié)樣，易使保持呼吸中樞神經(jīng)元節(jié)律性釋放沖動的功能不全，引起呼吸暫停。②神經(jīng)遞質(zhì)（如前列腺素、兒茶酚胺等）缺乏，呼吸調(diào)節(jié)功能不佳所致呼吸暫停。③周圍化學(xué)感受器不夠成熟，對于低氧血癥的反應(yīng)低下，氧氣缺乏后所致高通氣反應(yīng)只能維持1~2min，缺氧進一步加劇時，產(chǎn)生呼吸抑制與通氣降低，引起呼吸暫停。④睡眠時除了呼吸中樞抑制之外，肋間肌抑制，膈肌的收縮使得胸廓變形，引起肋間肌-膈神經(jīng)抑制反射，對膈神經(jīng)沖動產(chǎn)生抑制，也會引發(fā)呼吸暫停。⑤因早產(chǎn)兒的鼻腔壁和鼻咽部以及喉部存在較多神經(jīng)末梢感受器分布，對于各類化學(xué)或者機械刺激反應(yīng)較為敏感，如早產(chǎn)兒出現(xiàn)肺部感染時因黏膜處在充血水腫狀態(tài)，經(jīng)迷走神經(jīng)反射使得呼吸快而淺，甚至導(dǎo)致呼吸暫停。早產(chǎn)兒的咳嗽反射較弱，分泌物堆積在咽喉時，會對咽喉上的神經(jīng)反射產(chǎn)生刺激引發(fā)呼吸暫停。⑥其他：如胃食管反流、低血糖、缺氧以及酸中毒等均能引起呼吸中樞抑制，導(dǎo)致呼吸暫停。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示［9］，胎齡34~35周早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的發(fā)生率為7%左右，30~32周早產(chǎn)兒的發(fā)生率達50%，胎齡不足29周或者體重低于1kg早產(chǎn)兒的發(fā)生率高達100%。早產(chǎn)兒通常伴有呼吸中樞發(fā)育不成熟現(xiàn)象，從而導(dǎo)致其呼吸中樞化學(xué)感受器對二氧化碳潴留的敏感性較低，易引發(fā)呼吸暫停。若長時間呼吸暫停，可能導(dǎo)致患兒腦部與各臟器出現(xiàn)缺氧性損傷，嚴重者甚至猝死。原發(fā)性呼吸暫停成為新生兒死亡的主要因素［10］。因此，為了降低早產(chǎn)兒的致殘率與死亡率，盡早選擇合理的治療方法具有重要意義。當前，臨床治療時多堅持減輕呼吸道梗阻和觸覺刺激的原則，在必要情況下開展機械通氣。甲基黃嘌呤藥物在呼吸暫停治療中應(yīng)用較多，主要包含茶堿類和枸櫞酸咖啡因。研究顯示［11］，咖啡因注射液治療呼吸暫停早產(chǎn)兒的療效理想，能改善通氣功能，改善預(yù)后，安全性較高。

近些年，隨著我國醫(yī)藥事業(yè)的不斷進步與發(fā)展，臨床發(fā)現(xiàn)枸櫞酸咖啡因在原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒的治療中效果顯著。其中，咖啡因作為三甲基黃嘌呤類似物，能刺激患兒腦干呼吸中樞，進而提升呼吸中樞對二氧化碳或者氧氣的敏感性，同時增強患兒的通氣反射，有效緩解呼吸抑制現(xiàn)象。此外，咖啡因還能刺激主動呼吸肌的收縮，改善肺通氣狀況，增加通氣量，促進呼吸功能恢復(fù)［12］?？Х纫蚺c氨茶堿相比，具備類似的機制，在呼吸肌功能改善、刺激呼吸中樞、切斷腺苷受體上的效果明顯，同時無需監(jiān)測藥物濃度，腸道吸收率更高，且半衰期較長，被廣泛運用于臨床［13］。目前，臨床學(xué)者對枸櫞酸咖啡因的維持劑量存在較大爭議。向紹蓉等［14］選擇126例呼吸暫停早產(chǎn)兒進行研究，均給予枸櫞酸咖啡因治療，以負荷劑量20mg/kg為起始劑量，并按不同維持劑量進行分組，分別是A組5mg/（kg·d）、B組10mg/（kg·d）、C組15mg/（kg·d）。結(jié)果顯示，C組的呼吸暫停時間、呼吸暫停次數(shù)低于A組和B組（P＜0.05），且3組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。說明高維持劑量枸櫞酸咖啡因的效果更好，與本研究結(jié)果較為一致。本研究中，研究組總有效率（92.00%）高于對照組（77.00%，P＜0.05），且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，研究組呼吸暫停次數(shù)、發(fā)作維持時長、癥狀消退時長、住院時長低于對照組，潮氣量、達峰時間比、達峰容積比、每分通氣量、PaO2水平高于對照組，PaCO2水平低于對照組，疾病嚴重程度分級優(yōu)于對照組（P＜0.05）。證實高維持劑量枸櫞酸咖啡因總有效率更高，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，保障患兒用藥安全，同時減少呼吸暫停發(fā)作次數(shù)，縮短發(fā)作時長，增強肺功能，改善血氣分析，減輕病情嚴重程度。枸櫞酸咖啡因進入機體后，能提升呼吸中樞的興奮性，增加對二氧化碳的敏感度，發(fā)揮興奮呼吸和解除呼吸抑制作用，并能對膈肌收縮起到刺激效果，避免膈肌疲勞。咖啡因有著較高的溶脂性，能快速滲透至腦脊液，易被新生兒耐受，臨床效應(yīng)濃度在5~20mg/L，50mg/L以下基本不會產(chǎn)生不良反應(yīng)，同時有著較長的半衰期，血藥濃度波動范圍較小，用藥時安全性較高，還能減輕膈肌的低頻疲勞癥狀，增強膈肌收縮力。咖啡因可快速被吸收，且迅速經(jīng)過血腦屏障進入顱內(nèi)，加上腦脊液中咖啡因與血漿中濃度較為接近，可增強對呼吸中樞與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的刺激性，且隨著濃度不斷升高而增加，因此其安全劑量范圍較為廣泛，可減少對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傷害［15］。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因以高維持劑量的效果突出，可快速穩(wěn)定病情，減少呼吸暫停的發(fā)作次數(shù)，縮短呼吸暫停時長，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，保障患兒的用藥安全性，促進其肺功能和血氣指標恢復(fù)，減輕病情嚴重程度，為預(yù)后提供保障。本研究存在一定的不足之處，如樣本數(shù)量不多，且病例均來源于同一所醫(yī)院，未對兩組開展遠期深入隨訪，還需未來增加樣本量進行多中心研究，延長研究時間，深入分析兩組遠期預(yù)后等指標，以得到更為客觀全面的研究結(jié)果、更好地指導(dǎo)臨床實踐。