徐彩紅，李小紅，劉輝

受飲食結(jié)構(gòu)、不良生活習(xí)慣、工作壓力的影響，我國(guó)急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的發(fā)病率逐年升高且向年輕化發(fā)展［1］。AMI分為急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）和急性非ST段抬高型心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）兩大類。相比于NSTEMI，STEMI發(fā)病時(shí)冠狀動(dòng)脈完全閉塞，危害性大、死亡率高，需盡快恢復(fù)冠狀動(dòng)脈再灌注，改善心肌血供［2］。目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）是臨床恢復(fù)冠脈血流最常用的方法，能有效開通患者冠脈血管。但STEMI患者由于血液處于高凝狀態(tài)，易發(fā)生冠脈慢復(fù)流甚至無復(fù)流，使部分心肌細(xì)胞不能充分恢復(fù)血流灌注，增加術(shù)后主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發(fā)生率及死亡率［3］。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)STEMI患者的抗血小板及抗凝治療。在阿司匹林、替格瑞洛或氯吡格雷的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑成為血栓負(fù)荷較重的STEMI患者的主要治療手段，且臨床證實(shí)安全有效［4］。替羅非班屬于非肽仿生物類拮抗劑，與PCI術(shù)聯(lián)合治療STEMI效果顯著，但會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)［5］。為尋找替羅非班有效且安全的用藥劑量，本研究探討不同劑量替羅非班對(duì)急診PCI術(shù)后STEMI患者冠脈血流、心肌損傷的影響，以期為臨床安全用藥提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月~2020年1月本院收治的160例行急診PCI術(shù)的STEMI患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為半劑量組和常規(guī)劑量組，各80例。兩組患者性別、年齡、冠脈狹窄支數(shù)、基礎(chǔ)病史、吸煙史等一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：LLSCYJ20170173），并獲得患者知情同意。

表1 兩組患者一般資料比較 n=80

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18~70歲者。②符合2015年《中國(guó)急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）診斷治療指南》［6］中有關(guān)STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)者。③ 發(fā)病12h內(nèi)入院，且立即行PCI術(shù)治療者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心力衰竭者。②頑固性高血壓者。③心源性休克者。④腎功能嚴(yán)重不全者。⑤ 伴有活動(dòng)性消化道出血者。⑥對(duì)造影劑或治療藥物過敏者。⑦近期有外科大手術(shù)者。

1.2 治療方法

所有患者入院確診后給予負(fù)荷劑量阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格100mg）300mg、替格瑞洛片（南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193177，規(guī)格90mg）180mg口服；隨后行PCI術(shù)。手術(shù)選擇橈動(dòng)脈進(jìn)行穿刺，成功置入6F動(dòng)脈管鞘后，常規(guī)使用肝素抗凝，然后行左右冠狀動(dòng)脈造影。術(shù)中根據(jù)具體狀況植入支架或行血栓抽吸術(shù)。當(dāng)導(dǎo)絲通過狹窄病變后，常規(guī)劑量組通過管鞘注入10μg/kg鹽酸替羅非班氯化鈉注射液［遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國(guó)）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041165，規(guī)格 100ml：鹽酸替羅非班（按C22H36N2O5S計(jì)）5mg與氯化鈉0.9g］，時(shí)間控制在5min內(nèi)，術(shù)中至術(shù)后36h持續(xù)泵入0.15μg/（kg·min）鹽酸替羅非班氯化鈉注射液。半劑量組通過管鞘注入5μg/kg鹽酸替羅非班氯化鈉注射液，以0.075μg/（kg·min）的劑量維持至術(shù)后36h。術(shù)后兩組終身服用阿司匹林腸溶片，100mg/d；服用替格瑞洛片至少1年，維持劑量為90mg/d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 冠脈血流情況

采用術(shù)后即刻冠狀動(dòng)脈TIMI血流分級(jí)［7］、TIMI心肌灌注分級(jí)（TIMI myocardial perfusion grade，TMPG）、校正的TIMI幀數(shù)（corrected TIMI frame count，CTFC）、慢血流（slow coronary flow，SCF）發(fā)生率及ST段回落率評(píng)價(jià)心肌灌注情況。SCF評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［8］：TIMI血流分級(jí)≤2級(jí)。ST段回落評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［9］：與術(shù)前相比，術(shù)后ST段回落＞50%。

1.3.2 心肌損傷指標(biāo)

采用化學(xué)發(fā)光法連續(xù)監(jiān)測(cè)肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）、心型脂肪 酸 結(jié)合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，hFABP），比較術(shù)后峰值。

1.3.3 血清指標(biāo)

于術(shù)前、術(shù)后72h采集患者靜脈血3ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清中N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、D-二聚體表達(dá)水平。

1.3.4 不良事件發(fā)生率

比較兩組住院期間出血事件發(fā)生率及術(shù)后半年內(nèi)心肌再梗、心衰發(fā)作、再發(fā)心絞痛、心源性死亡等MACE發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布且方差齊，以±s表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)。P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 冠脈血流情況

術(shù)后，兩組TIMI血流分級(jí)、TMPG分級(jí)、CTFC、SCF發(fā)生率、ST段回落率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組術(shù)后冠脈血流情況比較 n=80

2.2 心肌損傷指標(biāo)

術(shù)前，兩組心肌損傷指標(biāo)cTnT、CK-MB、hFABP水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。術(shù)后，兩組cTnT、CK-MB、hFABP峰值比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組術(shù)前和術(shù)后心肌損傷指標(biāo)比較 n=80，±s

表3 兩組術(shù)前和術(shù)后心肌損傷指標(biāo)比較 n=80，±s

組別 cTnT（μg/L） CK-MB（U/L） hFABP（ng/ml）術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后半劑量組 5.21±0.85 1.88±0.54 109.63±11.25 64.12±7.24 11.08±2.45 4.20±0.57常規(guī)劑量組 5.18±0.79 1.93±0.46 110.24±10.87 65.64±7.17 10.69±2.51 4.36±0.60 t值 0.231 0.630 0.349 1.334 0.995 1.729 P值 0.817 0.529 0.728 0.184 0.322 0.086

2.3 血清指標(biāo)

術(shù)前，兩組血清中NT-proBNP、D-二聚體水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。術(shù)后72h，兩組NT-proBNP、D-二聚體水平均低于術(shù)前（P＜0.05），但組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組術(shù)前和術(shù)后72h血清指標(biāo)比較 n=80，±s

與術(shù)前相比，a：P＜0.05

組別 NT-proBNP（pg/ml） D-二聚體（μg/L）術(shù)前 術(shù)后72h 術(shù)前 術(shù)后72h半劑量組 1204.32±54.58 556.71±36.29a 657.82±40.21 286.11±15.49a常規(guī)劑量組 1210.50±55.02 559.18±37.06a 660.01±39.85 285.14±16.25a t值 0.713 0.426 0.346 0.386 P值 0.477 0.671 0.730 0.700

2.4 不良事件發(fā)生率

半劑量組住院期間出血事件發(fā)生率（3.75%）低于常規(guī)劑量組（12.50%，P＜0.05）。兩組術(shù)后半年內(nèi)MACE發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表5。

3 討論

STEMI指因冠狀動(dòng)脈硬化斑塊破裂、脂質(zhì)溢出、炎癥因子大量釋放，使血小板大量聚集、形成急性血栓，導(dǎo)致冠脈血管急性閉塞、心肌發(fā)生缺血性壞死的一種綜合征，死亡率較高，嚴(yán)重威脅患者生命健康［10］。急診PCI術(shù) 是STEMI最有效的治療手段，受術(shù)中微血管痙攣、微血管內(nèi)皮腫脹、微血栓形成的影響，需強(qiáng)化抗血小板、抗凝治療。替羅非班屬于可逆性的非肽仿生物類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，可通過精氨酸、門冬氨酸、甘氨酸（RGD）序列占據(jù)糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的交聯(lián)位點(diǎn)，阻斷纖維蛋白原和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合，發(fā)揮抗血小板聚集的作用，在血漿中半衰期較短，需要持續(xù)滴注來維持抗血小板效果［11］。既往研究顯示［12-13］，在急診PCI術(shù)中使用常規(guī)劑量（10μg/kg）替羅非班聯(lián)合替格瑞洛可有效恢復(fù)患者冠脈血流、改善心肌循環(huán)，但易發(fā)生出血事件。

本研究結(jié)果顯示，替羅非班半劑量組和常規(guī)劑量組TIMI血流分級(jí)、TMPG分級(jí)、CTFC、SCF發(fā)生率、ST段回落率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明半劑量的替羅非班即可有效恢復(fù)STEMI患者血流灌注。cTnT、CK-MB是臨床診斷心肌損傷的重要指標(biāo)。cTnT可作為冠脈異常血栓的預(yù)測(cè)指標(biāo)；CK-MB水平可準(zhǔn)確反映心肌梗死面積，其峰值是判斷溶栓成功與否的重要指標(biāo)［14］。hFABP由受損心肌細(xì)胞釋放后進(jìn)入血液，在AMI早期hFABP水平顯著升高，在發(fā)病后6~8h內(nèi)到達(dá)峰值，之后24~30h內(nèi)恢復(fù)至正常水平，診斷AMI敏感性高、特異性強(qiáng)；與cTnT、CK-MB聯(lián)合檢測(cè)，不僅可以提高診斷的敏感性，還能反映疾病預(yù)后［15］。本研究結(jié)果顯示，兩組cTnT、CK-MB、hFABP水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明半劑量和常規(guī)劑量的替羅非班均能有效改善受損的心肌，且效果相當(dāng)。任琳等［16］研究亦表明，對(duì)于老年STEMI急診PCI術(shù)患者，低劑量和常規(guī)劑量的替羅非班的臨床療效相當(dāng)。

既往報(bào)道顯示［17］，NT-proBNP是預(yù)測(cè)STEMI患者心血管事件及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子；D-二聚體與活化血栓及纖維溶解活動(dòng)相關(guān)，其表達(dá)水平越高則心血管不良事件發(fā)生率越高。本研究結(jié)果顯示，兩組NT-proBNP、D-二聚體水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示降低替羅非班的劑量對(duì)急診PCI術(shù)患者的預(yù)后無影響。關(guān)于替羅非班用于STEMI的有效性及安全性的Mate分析顯示［18］，早期使用替羅非班能明顯改善STEMI患者急診PCI術(shù)后血流灌注情況，且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。但關(guān)于不同劑量替羅非班對(duì)血流灌注的影響研究較少，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)半劑量與常規(guī)劑量的替羅非班對(duì)于血流灌注及心肌損傷的改善效果相同，也有學(xué)者提出高劑量的替羅非班TIMI 3級(jí)血流率及ST段回落率高于常規(guī)劑量組，且心血管不良事件總發(fā)生率低于常規(guī)劑量組，認(rèn)為高劑量的替羅非班具有更高的臨床效益［19］。替羅非班最常見的并發(fā)癥為出血及血小板減少癥，對(duì)于不同劑量替羅非班對(duì)出血事件的影響，臨床尚存爭(zhēng)議，但大多數(shù)研究認(rèn)為隨著替羅非班劑量的增加，出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高，常規(guī)劑量應(yīng)在安全有效的范圍內(nèi)［20］。本研究中，半劑量組出血事件發(fā)生率低于常規(guī)劑量組，MACE發(fā)生率與常規(guī)劑量組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明半劑量的替羅非班更安全。

綜上所述，半劑量的替羅非班改善急診PCI 術(shù)STEMI患者冠脈血流及心肌損傷的效果與常規(guī)劑量相當(dāng)，且半劑量的替羅非班能減少PCI術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)，且不會(huì)增加MACE的發(fā)生。