編譯 槳篤繪

男性和女性免疫系統(tǒng)之間的差異—尤其是涉及小膠質(zhì)細胞的免疫系統(tǒng)—可能有助于解釋為什么自閉癥和阿爾茨海默病等疾病的風險因性別而異。

假設一對夫婦有兩個孩子，一男一女。在絕大多數(shù)情況下，他們的心智成長不會走上歧路，精神世界可以健康發(fā)展，但小概率事件總會發(fā)生。一旦孩子的大腦發(fā)育偏離正常軌跡，或遭遇心理健康問題，他們的成長之路可能就會完全不同。

兒子的不同可能首先出現(xiàn)。在其他條件相同的情況下，男孩被診斷出自閉癥的可能性是他姐妹的4倍。其他神經(jīng)發(fā)育狀況或障礙在男孩身上的發(fā)生率也更高。若年齡再大些，兒子患上精神分裂癥的概率會達到女兒的2～3倍。進入青春期后，這些相對風險將會反轉(zhuǎn)。女兒患抑郁癥或焦慮癥的風險幾乎是兒子的2倍；再往后，她們遭遇阿爾茨海默病的風險也將變得更高。

當然，總體來說，男性和女性大腦的相似之處多于不同之處。

科學家們逐漸意識到，這些風險狀況的性別差異，不僅僅與女性在父權社會下面對的壓力，或者女性往往壽命更長使得衰老疾病有更多時間發(fā)展相關，男女大腦和身體的微妙生物學差異也是重要因素。

考慮性別問題時，我們可以關注幾處明顯的差異。女性擁有兩條X染色體，而男性只有一條。二者的性激素狀況差異很大，男性的性激素主要為睪酮，女性則以雌激素為主。不過越來越多研究指出了另一個看似不明顯的影響因素：免疫系統(tǒng)的細胞和分子。

科學家很早就握有科學證據(jù)，足以將人體免疫活動與大腦的差異和疾病聯(lián)系起來，但要將性別也加入其中，實屬一樁難事，因為他們在這方面的探索一直很有限。

在很長一段時間內(nèi)，神經(jīng)科學家通常只用雄性動物作為實驗對象，因為他們擔心雌性動物的荷爾蒙周期會干擾結(jié)果。直到過去十年間，情況才開始改變，而事實也證明，他們原來多慮了。另一方面，研究者如今意識到，雄性嚙齒動物體內(nèi)的激素波動幅度不比雌性小——這種波動并非囿于某固定周期，而是對某些因素（例如在所處群體中的社會地位等）做出的反應。自2016年以來，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）要求研究基金申請者不對實驗動物進行性別限定，或須合理解釋自己為什么只選某個性別的動物。

性別影響人的神經(jīng)多樣性和精神障礙發(fā)生率，并貫穿一生。男孩面對著多種神經(jīng)發(fā)育問題的較高風險，而在青春期和青春期以后，女性患上其他幾項神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風險更高

神經(jīng)科學家最近發(fā)現(xiàn)，在雄性和雌性嚙齒動物正發(fā)育著的大腦中，小膠質(zhì)細胞（一種免疫細胞）的工作方式因性別而異，即使沒有任何感染，情況也是如此。研究人員推測，這些小膠質(zhì)細胞的行為可能使處于生命早期的男性更易出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育偏差和神經(jīng)發(fā)育障礙，但也會在以后提供保護?？茖W家還發(fā)現(xiàn)了幾個與免疫反應有關的基因，它們或有助于解釋為什么從青春期開始，女性面臨的風險增加。隨著時間推移，學界對這類性別差異有了更深刻的理解，針對神經(jīng)系統(tǒng)問題的治療有望實現(xiàn)因“性”制宜。

辛辛那提大學的神經(jīng)科學家賈斯汀·博林格（Justin Bollinger）表示：“我們才剛剛開始研究這個方向。在很長一段時間里，專家們認為只選雄性實驗動物就夠了，因為男女行為無異，對相同事物的反應一致。這種科學信念影響巨大，也非常可悲?！?/p>

發(fā)育大腦的免疫力

聯(lián)系大腦發(fā)育和免疫反應的首個線索出現(xiàn)于20世紀80年代后期，當時研究人員檢索分析了芬蘭的出生記錄和精神病院記錄。1957年秋天，芬蘭曾經(jīng)歷流感大流行。他們發(fā)現(xiàn)，在那年秋天經(jīng)歷妊娠中期的孕婦相比于經(jīng)歷妊娠早期或晚期的，其子女成年后被診斷為精神分裂癥并入院的可能性高出大約50%。

上述發(fā)現(xiàn)得到了其他研究結(jié)果的支持。學界開始意識到，如果女性的免疫系統(tǒng)在懷孕期間被迫肩負起抵抗感染的任務，她們的后代更易患上精神分裂癥。美國馬里蘭大學醫(yī)學院的神經(jīng)科學家瑪格麗特·麥卡錫（Margaret McCarthy）表示：“這確實引發(fā)了大量關注——免疫系統(tǒng)是如何令發(fā)育中的大腦出錯的？”與此同時，紐約的研究人員記錄下1964年風疹暴發(fā)期間，感染風疹的孕婦的孩子所面臨的各種神經(jīng)系統(tǒng)挑戰(zhàn)，包括高到異常的自閉癥發(fā)病率。

為模擬疾病暴發(fā)的影響并研究免疫-神經(jīng)關聯(lián)背后的機制，科學家給懷孕的大鼠和小鼠注射了非傳染性細菌或病毒片段——這會引發(fā)母親的免疫反應，進而影響后代的免疫活動。之后，他們圍繞幼崽開展研究。

這些研究都支持了“母親感染影響嬰兒大腦”的觀點。雖然很難說嚙齒動物會否出現(xiàn)自閉癥或精神分裂癥的特定跡象，但科學家確實觀察到，相比于平平安安誕生的幼崽，從遭逢過“免疫戰(zhàn)”的娘胎出來的幼崽更焦慮，社交能力也更弱。此類幼崽也擁有更多、更活躍的小膠質(zhì)細胞，它們占大腦的10%，是其常駐免疫細胞，主要工作職責為吞噬入侵的細菌、病毒和真菌，消化常規(guī)的細胞垃圾。不過它們所做的遠不止這些，小膠質(zhì)細胞還會釋放生長因子以支持大腦。在胎兒發(fā)育過程中，它們能破壞神經(jīng)細胞之間不必要的連接，甚至把細胞給徹底清除了，這些操作對于神經(jīng)“線路系統(tǒng)”的塑造至關重要。如果小膠質(zhì)細胞在發(fā)育關鍵階段受感染，在一些科學家看來，塑造過程就可能出錯，大腦或?qū)⒁虼顺惺荛L期后果。

當感染激活孕婦的免疫系統(tǒng)，促進免疫反應的分子便通過胎盤傳至胎兒，改變后者正在發(fā)育中的大腦

到目前為止，科學家能在人類身上找到的用來證明上述影響的證據(jù)十分有限，但腦部掃描和尸檢研究都發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥和自閉癥患者體內(nèi)活躍的小膠質(zhì)細胞數(shù)量異常繁多。

兩性的小膠質(zhì)細胞

在大腦發(fā)育與小膠質(zhì)細胞之間，性別因素又給本已足夠復雜未知的因果關聯(lián)增添了另一變量：即便一切正常，小膠質(zhì)細胞的發(fā)育也是因性別而異的。

我們以2019年麥卡錫的“玩耍的幼鼠”研究為例。幼小動物的玩耍受到杏仁核的影響，眾所周知，睪丸激素對杏仁核的影響會使雄性幼崽偏好粗暴的玩耍方式，此傾向不見于雌性。研究人員發(fā)現(xiàn)，雄性杏仁核內(nèi)的小膠質(zhì)細胞更為活躍——這是由產(chǎn)前睪酮暴露所致。高度活躍的雄性小膠質(zhì)細胞吞噬了另一種星形膠質(zhì)細胞。麥卡錫說道：“它們從事著‘細胞謀殺’的活動?！?/p>

科學家觀察到，在女性的神經(jīng)系統(tǒng)里，這些星形膠質(zhì)細胞可以存活下來，并似乎抑制了杏仁核神經(jīng)細胞的激活——這種抑制似乎減少了粗暴行為。當研究人員使用一種抗體來阻止雄性幼崽的小膠質(zhì)細胞殺死星形膠質(zhì)細胞后，幼崽變得不再粗魯了。用麥卡錫的話說，星形膠質(zhì)細胞的存在，會實時抑制神經(jīng)活動，阻遏粗暴的玩耍行為。

除了上述發(fā)現(xiàn)，還有很多研究都報道了嚙齒動物小膠質(zhì)細胞的性別差異。這些差異在生物體很幼小時即表現(xiàn)出來，并可能產(chǎn)生長期后果，尤其是在母親遭遇過感染（無論是自然感染還是實驗室里的模擬感染）的情況下。例如2020年的一項聚焦齒狀回的小鼠實驗。齒狀回是一塊參與學習和記憶的腦區(qū)，精神分裂癥患者的齒狀回通常較小。研究團隊對懷孕雌性小鼠施用病毒模擬物之后，觀察其誕下的雄性幼崽的齒狀回發(fā)育情況。結(jié)果齒狀回的突觸密度比普通幼鼠的更高——不管是興奮性突觸還是抑制性突觸，情況都如此。相比之下，對于雌性幼崽來說，病毒模擬物的“洗禮”導致興奮性突觸減少，而抑制性突觸密度幾乎沒有變化。這些“開”和“關”的突觸比例的變化與出現(xiàn)于精神分裂癥患者身上的突觸失衡情況相似，也顯示了性別差異。

基于上述發(fā)現(xiàn)（以及其他研究成果），科學家給出假說：大腦內(nèi)的免疫激活會在生命早期改變小膠質(zhì)細胞，并以某種方式令大腦做好準備以應對后期出現(xiàn)的差異。美國特拉華大學的神經(jīng)科學家賈克琳·施瓦茨（Jaclyn Schwarz）表示：“這里頭的運行機制究竟如何，人們還不清楚。有可能是雄性的小膠質(zhì)細胞因感染而‘分心’，跳過了它們在胎兒發(fā)育過程中原本通常會做的一些‘修剪’工作；又或者，雄性小膠質(zhì)細胞長期過度活躍，隨著大腦在兒童期、青春期和成年期的持續(xù)發(fā)育，修剪了過多的神經(jīng)連接。”

女性的大腦

施瓦茨指出，成年女性和青春期女孩更容易遭遇抑郁和焦慮等情緒障礙，這與前文提到的神經(jīng)線路的塑造關系不大，而與大腦內(nèi)正在進行的化學過程有關。

大腦并非免疫系統(tǒng)因性別而異的唯一地方，女性對感染的免疫反應通常比男性更強。密歇根大學安娜堡分校的行為神經(jīng)科學家娜塔莉·特隆森（Natalie Tronson）表示，當神經(jīng)科學家聚焦于雄性小鼠時，免疫學家卻將更多注意力放到雌性動物身上，因為它們應對感染所做出的免疫反應通常比雄性更強烈。人類與小鼠一樣，也是女性的免疫反應強于男性。當然，她們?yōu)榇烁冻隽舜鷥r——患上狼瘡等自身免疫性疾病的風險更高。

在抑郁癥患者的腦組織里，基因活動模式也因性別而異。弗吉尼亞理工大學的神經(jīng)科學家佐治亞·霍德斯（Georgia Hodes）和同事研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥女性腦中存在一種炎癥相關基因活動的變化，這是一種關鍵的免疫機制，而男性并無此模式。

腦部炎癥與阿爾茨海默病（AD）密切相關，而性別也會影響其中風險：AD早期癥狀通常在60多歲時出現(xiàn)，女性比男性更容易確診AD。在2021年的一項研究中，加州大學舊金山分校的生物信息學家瑪麗娜·西羅塔（Marina Sirota）和同事檢查了AD逝者的大腦，以確定其中哪些基因被打開或關閉了。他們發(fā)現(xiàn)，相比正常女性，患AD女性的免疫活性會受到基因活性改變的影響；男性患者并未出現(xiàn)此類差異。西羅塔表示，要理解這些基因模式為何會在女性身上發(fā)生變化，以及它們?nèi)绾斡绊慉D的進展，還有相當多工作要做。

對于男性來說，在生命早期階段導致神經(jīng)疾病風險增加的小膠質(zhì)細胞，卻可能有益于晚年健康。

小鼠研究顯示，隨著動物年齡增長，即便是健康的雄性和雌性，其大腦也存在差異。美國俄克拉荷馬醫(yī)學研究基金會的神經(jīng)科學家比爾·弗里曼（Bill Freeman）和同事檢查了兩歲（這對于小鼠來說算高齡了）小鼠大腦內(nèi)遺傳活動和蛋白質(zhì)的模式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然兩性大腦的炎癥都隨年齡增長而加劇，但這種變化在女性身上表現(xiàn)得更突出。

邁向健康公平的一步

關于這些差異出現(xiàn)的原因，科學家目前還只能做出推測而非論斷。許多研究者認為，雖然胎兒的基因不同于母親，但母親的免疫系統(tǒng)不可以攻擊胎兒，因此，懷孕會導致母親的免疫系統(tǒng)部分受到抑制，令她們更易因某些感染而患上嚴重疾病，例如COVID-19和水痘。

霍德斯表示：“男性免疫系統(tǒng)似乎沒有這種靈活性。他們在整個生命周期里總是做出差不多的免疫反應，只不過會隨年齡增長而發(fā)生一些變化?！倍缘拿庖哽`活性卻在保護胎兒的同時承擔了損傷大腦的風險。

對兩性免疫差異進行分類，是了解性別、大腦和免疫系統(tǒng)如何在健康和疾病中相互作用的關鍵一步。找出這些差異的根源，并最終為不同人群開發(fā)不同的治療方法，對于實現(xiàn)“健康公平”至關重要。

弗里曼說道：“我們正努力理解生物學、理解人類物種的多樣性，努力改善人類健康狀況。”

資料來源 Knowable Magazine