張明輝

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

李響

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

孔德娟

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

劉瑋璐*

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

隨著國家鼓勵藥品創(chuàng)新相關(guān)政策的出臺、行業(yè)研發(fā)能力的不斷增強，新藥研發(fā)數(shù)量呈快速增長的趨勢。傳統(tǒng)的臨床試驗屬于人力密集型執(zhí)行模式，這就帶來了臨床研究資源不足的問題，如研究機構(gòu)和研究者工作量大，從業(yè)人員水平參差不齊，受試者入組困難、依從性不佳，整個臨床試驗周期長、質(zhì)量保證壓力大、成本增加等，而臨床試驗信息化和智能化的發(fā)展推動了臨床研究模式的革新。

1 臨床試驗管理面臨的挑戰(zhàn)

1.1 機構(gòu)面臨的挑戰(zhàn)

1.1.1 工作量大，人員不足

據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心數(shù)據(jù)顯示，2020年共登記臨床試驗2602 項，較2019年總體增長9.1%（2386 項），其中，國內(nèi)申辦者占比超過70%。且根據(jù)2020 中國臨床試驗機構(gòu)大會現(xiàn)場調(diào)研統(tǒng)計結(jié)果表明，相關(guān)機構(gòu)普遍面臨工作量大、人員有限的問題，在有限的人力下（小于5 人的機構(gòu)占比46%），機構(gòu)需要承擔(dān)大量的質(zhì)量管理工作（64%工作由機構(gòu)質(zhì)控人員承擔(dān)）。

1.1.2 CRC/CRA 辦公場地不足

由于醫(yī)院科室辦公場地緊張，多數(shù)醫(yī)院臨床協(xié)調(diào)員或（和）臨床監(jiān)查員（CRC/CRA）沒有固定辦公場地，經(jīng)常多個相關(guān)單位的CRC/CRA 擠在一起辦公，常出現(xiàn)找地方占位置的情況。為能完成現(xiàn)場監(jiān)查任務(wù)，部分CRA甚至凌晨或周末到機構(gòu)搶工位。除此之外，為完成任務(wù)CRC 亂接電源，也帶來了火災(zāi)隱患。

1.1.3 機構(gòu)績效量化困難、晉升慢

根據(jù)2020 中國臨床試驗機構(gòu)大會現(xiàn)場調(diào)研統(tǒng)計結(jié)果顯示，雖然大部分（58%）臨床試驗機構(gòu)已經(jīng)成為一級處室，承擔(dān)醫(yī)院所有臨床試驗的管理工作，但還有相當(dāng)一部分（42%）醫(yī)院對臨床試驗機構(gòu)的支持度不足。此外，大約40%參與投票的機構(gòu)人員反饋臨床試驗的管理相關(guān)工作晉升慢或沒有明確的晉升通道。

1.2 研究者面臨的挑戰(zhàn)

1.2.1 投入臨床試驗精力不夠

研究者作為臨床試驗的關(guān)鍵主體，其積極性和參與度會影響臨床試驗的質(zhì)量。在現(xiàn)行醫(yī)藥衛(wèi)生體制下，醫(yī)療、科研、教學(xué)“三合一”密不可分，臨床醫(yī)生除需承擔(dān)繁重的醫(yī)療任務(wù)外，還需兼顧科研、教學(xué)等任務(wù)，可能導(dǎo)致其對臨床試驗項目進(jìn)度和質(zhì)量關(guān)注度有所欠缺[1]。

1.2.2 受試者招募能力

受試者招募是影響臨床試驗進(jìn)度及成敗的重要環(huán)節(jié)。85%～95%的臨床試驗延期是由于不能按計劃招募到合格的受試者[2]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，受試者的招募條件越來越嚴(yán)格，不僅包含常見的年齡、檢驗、診斷、藥品、病理等基本條件，還包含很多如治療方案、療效、治療時間間隔、基因、手術(shù)等其他條件。目前，常用的傳統(tǒng)方式是在醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）、實驗室信息系統(tǒng)（laboratory information system，LIS）等系統(tǒng)內(nèi)查找潛在受試者，該法效率低且難以及時、精準(zhǔn)定位受試者。

1.3 申辦方面臨的挑戰(zhàn)

1.3.1 臨床試驗耗時長，成本高

藥物研發(fā)周期長、費用高、成功率低。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，新藥研發(fā)平均成本約為20 億美元，其中臨床試驗費用占總投入的70%，平均周期為8年[3]。在國家鼓勵自主創(chuàng)新藥物的政策推動下，國內(nèi)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物越來越多，其中腫瘤藥物研發(fā)最為活躍，2019年腫瘤臨床試驗項目474 項，占全部藥物注冊臨床試驗的21.8%[4]，激烈的競爭會導(dǎo)致試驗周期延長尤其試驗入組部分。因此，提升臨床試驗效率，對于降低研發(fā)成本，加速研發(fā)進(jìn)程，改善臨床未滿足狀況都具有重要意義。

1.3.2 臨床試驗質(zhì)量參差不齊

國家藥品監(jiān)管部門對于臨床試驗質(zhì)量高度重視。2015年7月22日，《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》發(fā)布，本次藥物臨床試驗自查涉及1622 個品種。其中，申請人提交自查資料的注冊申請為1094 個，占 67%；主動撤回的注冊申請317 個，占20%；申請減免臨床試驗等不需要提交的注冊申請193 個，占12%。

根據(jù)藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查階段性報告（2015年7月～2018年4月）國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心共完成480 個藥品注冊申請的現(xiàn)場核查，涉及被核查機構(gòu)1390 個。發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題數(shù)量最多的類別依次為：不良事件漏報（占比13.12%），方案違背（占比11.99%），合并非禁用藥漏記（占比9.53%）[5]。

2 臨床試驗管理信息化與智能化建設(shè)的必要性

2.1 互聯(lián)網(wǎng)和人工智能（AI）的發(fā)展推動了臨床研究模式的革新

美國公司Deep 6 使用AI 解析臨床試驗的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，并對參與美國德州醫(yī)學(xué)中心的患者健康數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配，幫助研究人員更快地找到更多的臨床試驗受試者。斯密特心臟研究所的研究人員利用該公司軟件在1 小時內(nèi)找到16 名合適的受試者參與臨床試驗，而應(yīng)用傳統(tǒng)方法在6 個月內(nèi)只找到了2 名合適的受試者[6]。2021年4月《自然》雜志刊登相關(guān)文章，探討如何使用AI 分析真實世界數(shù)據(jù)，簡化腫瘤臨床試驗入組標(biāo)準(zhǔn)，并得出用數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法評估入組標(biāo)準(zhǔn)可以增加臨床試驗設(shè)計的包容性，同時保證受試者安全的結(jié)論[7]。

2.2 政策鼓勵了生命科學(xué)和信息技術(shù)的融合創(chuàng)新

2021年5月《國務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實施意見》印發(fā)，要求推進(jìn)全生命周期數(shù)字化管理，加強政府部門和行業(yè)組織、企業(yè)、第三方平臺等有關(guān)數(shù)據(jù)開發(fā)利用，研究探索基于大數(shù)據(jù)的關(guān)鍵共性技術(shù)與應(yīng)用，推進(jìn)監(jiān)管和產(chǎn)業(yè)數(shù)字化升級。同時，新冠肺炎疫情也推動了行業(yè)變革。以患者為中心的臨床試驗智能化和遠(yuǎn)程化已成為新趨勢。監(jiān)管部門和行業(yè)組織等均發(fā)布鼓勵藥物臨床試驗研究和過程管理電子化的文件或標(biāo)準(zhǔn)，強調(diào)信息技術(shù)的支撐作用，鼓勵疫情期間應(yīng)用遠(yuǎn)程監(jiān)查、電子化招募等創(chuàng)新技術(shù)開展臨床試驗[8-11]。

3 利用信息化和智能化手段的建設(shè)思路

為了更好地規(guī)范臨床試驗管理，提高管理質(zhì)量和執(zhí)行效率。本文提出基于醫(yī)院大數(shù)據(jù)平臺的臨床試驗信息化與智能化解決方案。通過一體化信息建設(shè)和智能化數(shù)據(jù)服務(wù)建設(shè)應(yīng)對臨床試驗管理中遇到的一系列挑戰(zhàn)。

3.1 一體化信息系統(tǒng)建設(shè)

目前，市面上大多數(shù)臨床試驗管理系統(tǒng)（clinical trial management system，CTMS）都是一個相對孤立的辦公系統(tǒng)，無法貫穿臨床試驗全過程。因此，本文提出臨床試驗管理一體化信息系統(tǒng)建設(shè)思路，不僅使審批在線化，同時根據(jù)方案將訪視流程、關(guān)鍵節(jié)點等信息預(yù)設(shè)到CTMS 并與HIS、GCP 藥房、影像中心等系統(tǒng)進(jìn)行無縫連接。這樣既能保證臨床試驗的質(zhì)量，也能極大減少研究者與機構(gòu)管理者的重復(fù)工作，如圖1所示。

圖1 臨床試驗智能管理一體化系統(tǒng)

3.1.1 審批流程在線化&任務(wù)驅(qū)動

CTMS 可實現(xiàn)全部業(yè)務(wù)流程、審批流程的在線化，與醫(yī)院實際流程完全適配。在流程設(shè)計上提出利用立項、倫理、協(xié)議審核、遺傳辦等多線并行的方式，加速啟動前期流程，實現(xiàn)項目快速啟動。在執(zhí)行中以任務(wù)流的方式驅(qū)動各流程環(huán)節(jié)中的角色功能，按重要程度進(jìn)行優(yōu)先級標(biāo)注，引導(dǎo)機構(gòu)快速完成主線工作，并設(shè)置提醒功能。這樣研究者和機構(gòu)工作人員在線上接受被分配的任務(wù)，由自己掌握上線操作時間，實現(xiàn)時間與精力更合理的分配。審批完成的節(jié)點若涉及附件，CTMS 也支持自動歸檔到電子檔案庫，減輕人工整理檔案的工作量。CTMS 還可以及時了解試驗進(jìn)度、查看各個節(jié)點計劃實際耗時和具體信息等，將之前分散在個人、不同部門的信息整合到一起，實現(xiàn)審核流程在線化。

3.1.2 移動端多角色場景適配

為了方便相關(guān)角色利用碎片時間辦公，CTMS 可提供移動端多角色場景適配。無需登錄電腦，研究者和機構(gòu)工作人員可隨時完成審查等工作。特別在倫理審查環(huán)節(jié)，倫理秘書通過CTMS 安排倫理會議、會議討論內(nèi)容，會議召開過程可通過手機、平板電腦等移動端進(jìn)行，包括投票環(huán)節(jié)在內(nèi)將倫理過程全部實現(xiàn)電子化與實時化，節(jié)約大量成本，減少了紙質(zhì)文件遞交。

3.1.3 全流程一體化無縫對接

CTMS 可無縫銜接醫(yī)院各業(yè)務(wù)系統(tǒng)，融合臨床研究與醫(yī)生日常診療行為，便于臨床試驗的開展和信息記錄，主要體現(xiàn)在以下2 個環(huán)節(jié)。

3.1.3.1 臨床試驗檢查/檢驗醫(yī)囑開具

傳統(tǒng)的臨床試驗相關(guān)檢查檢驗，需要開具紙質(zhì)申請并按照方案規(guī)定的項目進(jìn)行檢查。醫(yī)技科室定期匯總實際發(fā)生檢驗檢查數(shù)量提交財務(wù)統(tǒng)計，該過程中易出現(xiàn)誤查、漏查等情況。此外，進(jìn)行臨床試驗時需要受試者先墊付一部分費用，影響受試者的依從性和參與積極性。通過CTMS與HIS 系統(tǒng)進(jìn)行對接，提前根據(jù)方案配置訪視相關(guān)的檢驗檢查項，醫(yī)生直接在HIS 中選擇預(yù)配置的檢驗檢查，省略了上述的申請單開具與書寫等過程，且受試者無需墊付費用，也不需要向機構(gòu)和財務(wù)報批。CTMS 與HIS 系統(tǒng)的對接減少了方案違背，降低了CRC、研究者工作量，也可以減輕機構(gòu)處理受試者報銷的負(fù)擔(dān)，如圖2所示。

圖2 臨床試驗檢查檢驗一體化對接

3.1.3.2 臨床試驗藥物醫(yī)囑開具

傳統(tǒng)的臨床試驗藥物管理主要為填寫紙質(zhì)表格、人工統(tǒng)計管理，其易出現(xiàn)差錯或遺漏，甚至出現(xiàn)試驗數(shù)據(jù)缺失等情況。依托CTMS 實現(xiàn)的GCP 藥房管理系統(tǒng)，可實現(xiàn)貫穿藥品的遞送、接收、庫存、發(fā)放、回收、銷毀、退回等全流程閉環(huán)的信息化管理，特別是研究者可以在HIS 開具GCP 藥品醫(yī)囑，醫(yī)囑信息直接傳輸?shù)紾CP 藥房系統(tǒng)，可極大減輕CRC、研究者的工作量，如圖3所示。

圖3 臨床試驗藥物全流程管理

3.1.4 臨床試驗全流程多維度量化閉環(huán)管理

傳統(tǒng)機構(gòu)管理中存在一個挑戰(zhàn)即如何量化機構(gòu)管理中的成果、問題以及進(jìn)行針對性改進(jìn)。多維度量化統(tǒng)計將臨床試驗管理過程中的各個環(huán)節(jié)電子化、數(shù)據(jù)化，最終通過整合成為臨床試驗管理數(shù)據(jù)庫。多維度量化統(tǒng)計從臨床試驗不同角度對項目信息進(jìn)行統(tǒng)計分析，有效實時監(jiān)控項目進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)問題及時反饋并跟進(jìn)，加強了臨床試驗的質(zhì)量控制。此外，還可以根據(jù)需求自定義關(guān)注的指標(biāo)緯度，進(jìn)行組合分析，自定義繪圖展現(xiàn)，多維度、多視角觀察數(shù)據(jù)，如圖4所示。

圖4 機構(gòu)的臨床試驗閉環(huán)管理

3.2 智能化服務(wù)建設(shè)

隨著臨床試驗數(shù)量的快速增長，醫(yī)院普遍面臨資源有限的問題，利用大數(shù)據(jù)和人工智能技術(shù)，探索臨床試驗智能化是推動臨床試驗高效、高質(zhì)量進(jìn)行的有效手段。建議首先將醫(yī)院分散的電子病例進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化、結(jié)構(gòu)化、脫敏處理并集成作為臨床試驗數(shù)據(jù)。在此基礎(chǔ)上開展遠(yuǎn)程監(jiān)查、智能招募、電子源數(shù)據(jù)自動錄入eSource 等一系列智能應(yīng)用，為臨床試驗提質(zhì)加速，如圖5所示。

圖5 臨床試驗智能化應(yīng)用

3.2.1 遠(yuǎn)程監(jiān)查

目前，申辦方對監(jiān)查工作投入很大，Eisenstein 等研究者報道監(jiān)查已經(jīng)占臨床試驗成本的20%～50%[6]。通過大數(shù)據(jù)與人工智能技術(shù)，將醫(yī)院內(nèi)部電子病例、患者院外數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)脫敏后上傳到遠(yuǎn)程監(jiān)查平臺，可以為CRA提供安全可控的遠(yuǎn)程數(shù)據(jù)查看功能，確保在數(shù)據(jù)不出院且操作可留痕的前提下，協(xié)助完成臨床試驗監(jiān)查工作，如圖6所示。相比傳統(tǒng)監(jiān)查，遠(yuǎn)程監(jiān)查具有更高質(zhì)量、受試者更安全、更高效、更便捷、更低成本、更合規(guī)等優(yōu)勢，還可以解決醫(yī)院辦公條件受限等問題，提高臨床試驗的工作效率。

圖6 遠(yuǎn)程監(jiān)查執(zhí)行方案

3.2.2 受試者智能招募

傳統(tǒng)招募方法是研究人員通過翻閱病歷查找符合條件的潛在受試者，給研究人員帶來了大量的額外工作負(fù)擔(dān)。智能招募可以協(xié)助研究團(tuán)隊和研究人員通過基于大數(shù)據(jù)算法深度挖掘存量及增量患者，定位疑似符合條件的潛在受試者并將符合條件的受試者入組，如圖7所示。與傳統(tǒng)招募方式相比，智能招募有數(shù)據(jù)挖掘更全面、更快等優(yōu)勢，可為臨床試驗其他環(huán)節(jié)節(jié)約大量時間成本。

圖7 受試者智能招募執(zhí)行方案

3.2.3 eSource

利用計算機信息化平臺和人工智能技術(shù)，基于臨床試驗項目電子源數(shù)據(jù)庫，使電子病例中的數(shù)據(jù)形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)并按照項目方案要求自動導(dǎo)入電子數(shù)據(jù)采集（Electronic Data Capture，EDC）系統(tǒng)。替代傳統(tǒng)的人工錄入，省去了人工比對的人力成本和時間成本，保證數(shù)據(jù)可溯源且數(shù)據(jù)質(zhì)量符合ALCOA原則（attributable，legible，contemporaneous，original and accurate），提高了試驗數(shù)據(jù)收集的效率和正確率，減少部分系統(tǒng)設(shè)計驗證工作，提升了臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量，從而縮短新藥研發(fā)流程，如圖8所示。相比傳統(tǒng)人工錄入的方式，eSource 自動錄入優(yōu)勢包括數(shù)據(jù)錄入工作量少、時效性大幅提升、CRA 監(jiān)查工作量減少、數(shù)據(jù)采集質(zhì)量高等。

圖8 eSource 自動錄入流程

4 結(jié)語

隨著《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》的發(fā)布實施，全國各地陸續(xù)推出促進(jìn)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的相關(guān)政策，以患者為中心的臨床研究數(shù)字化技術(shù)應(yīng)用日益廣泛，臨床試驗的信息化、智能化和遠(yuǎn)程化已成為必然趨勢。未來研究人員將持續(xù)探索臨床試驗信息化與智能化的更多應(yīng)用，發(fā)揮人工智能與大數(shù)據(jù)的技術(shù)優(yōu)勢，在研發(fā)策略支持、數(shù)據(jù)質(zhì)量保障、臨床研究協(xié)調(diào)、遠(yuǎn)程智能臨床試驗等多個領(lǐng)域探索。希望通過建立基于大數(shù)據(jù)平臺的臨床試驗智能管理系統(tǒng)，能為臨床試驗、真實世界臨床研究提供數(shù)字化智能化解決方案，縮短新藥臨床研究周期，不斷促進(jìn)我國臨床試驗產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。