劉少志 梅崢嶸 袁中文 曹禮慧 殷錦錦

廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院藥學部，廣東省產(chǎn)科重大疾病重點實驗室（廣州 510150）

伏諾拉生（Vonoprazan）是一種新型的鉀離子競爭性酸抑制劑（PCAB），通過競爭胃壁細胞管腔面的鉀離子來發(fā)揮作用，迅速且可逆地抑制質(zhì)子泵，從而抑制胃酸分泌［1］。該藥2015年在日本上市，2019年在我國批準上市用于治療反流性食管炎。與質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）相比，該藥不受食物的影響，具有在酸環(huán)境中穩(wěn)定、無需酸活化、首劑全效、持久抑酸［2-3］的特點。上市后迅速成為抑酸藥的新寵，但該藥價格較昂貴，適應證有限，為避免造成和PPIs 一樣濫用或過度治療［4］的局面，其臨床應用的合理性值得關注和探討。傳統(tǒng)的藥物評價方法一般采用藥物利用評估（drug use evaluation，DUE），只可對單一指標進行評價，不能對評價對象進行全面評估。TOPSIS 法作為一種新型的合理用藥評價方法，不僅可以建立評價標準，還可對評價對象的合理性做出整體評價，但該方法沒有對各評價指標賦予相應權重，各指標權重相同，評價結果具有一定缺陷［5］。AHP 是一種把定量和定性指標結合起來的決策方法［6］，該方法可對評價對象的各指標賦予相應權重，補充了TOPSIS的不足之處。本研究通過制定伏諾拉生的合理性評價標準，借助AHP-TOPSIS 法對該藥的合理性進行評價，通過構建logistic 二元回歸模型分析不合理用藥的主要影響因素，同時挖掘Open VigiL 數(shù)據(jù)庫該藥的不良反應，對其臨床應用做出綜合評價，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源采用醫(yī)睦智慧藥事管理軟件從HIS 系統(tǒng)抽取我院2021年1月1日至2022年1月31日期間使用伏諾拉生的歸檔病歷236 份。納入標準：使用過該藥的住院患者；電子病歷信息完整。排除標準：提前出院、轉(zhuǎn)院或死亡病例。

1.2 研究方法

1.2.1 建立伏諾拉生的評價標準并進行綜合評價以藥品說明書（中國和原研版）、指南和共識［7-8］、Lexicomp 數(shù)據(jù)庫等為參考，由消化內(nèi)科和藥學專家（共10 名，具有中級及以上職稱）共同制訂伏諾拉生的臨床合理應用評價標準。通過多因素logistic 二元回歸分析探討不合理用藥的主要影響因素，同時挖掘Open VigiL 數(shù)據(jù)庫伏諾拉生的不良反應，該數(shù)據(jù)庫收集了2004-2021年第三季度美國FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting，F(xiàn)AERS）的不良反應數(shù)據(jù)，綜合評價該藥的安全性。

1.2.2 標準制定5 個一級指標與9 個二級指標。完全符合評價標準的記“A”為10 分，表示完全合理；標記為“B”的為0 分，表示不合理；標記為“C”的記為5～7 分，表示結果不確定。伏諾拉生合理用藥評價標準見表1。

1.2.3 利用AHP 法為二級指標賦權利用1-9 標度法［9］對表1項下9 個二級指標進行兩兩比較打分，構建判斷矩陣，基于公式①計算出各指標的權重系數(shù)［6］，并根據(jù)公式②③④計算一致性比率（CR）進行一致性檢驗，CR＜0.1，則說明判斷矩陣滿足一致性檢驗。

i為判斷優(yōu)先矩陣中的列；j為判斷優(yōu)先矩陣中的行；n為指標的個數(shù)；RI（1.46）為判斷矩陣的平均隨機一致性指標。

1.2.4 TOPSIS 法計算結果對評分后的結果進行無量綱化歸一化處理，設置（aij）n×m的數(shù)據(jù)矩陣，i=1、2、3……m；j=1、2、3……n。aij+和aij-分別為第i和第j個指標的最大值和最小值，確定最優(yōu)方案Z+（236 份病歷中每列的最大值aij+構成）及最劣方案Z-（每列的最小值aij-構成）。分別應用公式⑤和⑥計算每個評價對象與Z+及Z-之間的歐式距離Di+和Di-［6］，再應用公式⑦計算各評價對象與最優(yōu)方案之間的相對接近程度（Ci）［6］。公式如下：

Ci結果見表3。

1.3 病歷合理性評價方法經(jīng)專家小組討論，并參考文獻資料［10］，根據(jù)Ci 對病歷點評結果進行評價，當Ci≥0.8 時評價為合理病歷，0.8＞Ci≥0.6 時評價為基本合理病歷，Ci＜0.6 時評價為不合理病歷。

1.4 統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理以及計算各個指標采用EXCEL 2007 和SPSS 軟件；評價不合理用藥的影響因素采用多因素logistic 二元回歸分析；不良反應采用報告比值比法（reporting odds ratio，ROR）比例報告比值（pro-portional reporting ratio，PRR）法。

2 結果

2.1 伏諾拉生合理用藥評價標準見表1。

表1 伏諾拉生評價標準Tab.1 Evaluation criteria of vonoprazan

2.2 二級指標的權重及最優(yōu)解、最劣解CR 值為0.079＜0.1，通過一致性檢驗，AHP 法計算9 個指標的相對權重，用加權后的TOPSIS 法計算最優(yōu)解、最劣解（表2）。

表2 各二級指標的權重、最優(yōu)解、最劣解Tab.2 Weight，optimal solution and worst solution of each secondary index

2.3 TOPSIS 法統(tǒng)計用藥情況根據(jù)各項指標權重及評分結果計算相對接近度Ci，236 例患者中，合理病歷71份（30.1%），基本合理病歷1份（0.4%），不合理病歷164 份（69.5%）。見表3。

表3 236 份病歷合理性評價結果匯總Tab.3 Summary of evaluation for 236 cases ra-tionality of drug use

2.4 用藥情況統(tǒng)計治療反流性食管炎的病歷61 例。超說明書用藥175 例，其中3 例用于治療胃潰瘍，8 例用于根治幽門螺桿菌，符合原研說明書適應證。164 例用于治療或預防消化道相關疾病，不符合中國和原研說明書適應證。用藥不適宜的主要情況為超說明書用藥、存在聯(lián)用禁忌、未進行適當經(jīng)濟學考量以及未進行適當用藥監(jiān)護和患者教育，見表4。

表4 用藥不適宜情況統(tǒng)計表Tab.4 Statistical table of drug inappropriate situation

2.5 多因素logistic 二元回歸分析預防用藥占比高的影響因素129 例患者應用伏諾拉生預防消化道損傷，因此將影響消化道損傷的危險因素年齡（≥65 歲）、是否吸煙、是否飲酒、是否合并使用抗血小板藥物以及是否合并使用抗凝藥物等14 項作為自變量，將是否預防用藥作為因變量，先進行單因素分析，將單因素分析結果P＜0.2［11］的影響因素進一步進行多因素logistic 回歸分析，對模型整體有效性進行似然比檢驗（P＜0.001），P＜0.05說明模型有效。Logistic 回歸結果發(fā)現(xiàn)合并使用抗血小板藥物是導致本次研究預防用藥增加的主因（P＜0.05）。Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗結果顯示模型具有較好的校準度（χ2=8.496，P＞0.05），見表5。

表5 Logistic 回歸分析結果Tab.5 Results of logistic regression analysis

2.6 數(shù)據(jù)挖掘分析伏諾拉生的安全性該藥說明書記錄的不良反應較為簡單，為了解該藥的安全性，進一步在OpenVigiL 數(shù)據(jù)庫挖掘該藥的不良反應，挖掘到不良反應88 種，本文列出了按ROR 和PRR 排名前10 位不良反應，數(shù)據(jù)越大說明相關性越強，見表6。

表6 伏諾拉生在OpenVigiL 數(shù)據(jù)庫中不良反應統(tǒng)計Tab.6 Statistics of adverse reactions of Vonola in OpenVigiL database

3 討論

3.1 AHP-TOPSIS 法傳統(tǒng)的藥物評價方法一般通過DUE 來建立藥物評價標準，該方法的不足之處在于僅能得到被評價對象每個單一指標的合理性占比結果，無法對評價對象的整體情況做出判斷。TOPSIS法能很好地解決多屬性決策問題，可整合多個主觀和客觀因素，對評價目標進行綜合排序和評價，從中找出最優(yōu)方案和最劣方案，并計算各評價對象與優(yōu)劣方案間的距離，根據(jù)與理想目標的接近程度，得出評價對象的分層評價結果［5］。但是該法沒有考慮各評價指標的相對重要性，即各指標的權重是相同的，與實際情況不符，具有一定的缺陷。因此，學者對逼近理想排序法進行了改良，在TOPSIS 法計算歐式距離環(huán)節(jié)時通過與AHP 法所得出的各評價指標權重相結合，AHP 是評估每種決策的最佳工具，首先對評價指標進行兩兩比較建立判斷矩陣，然后計算每個評價指標的權重，最后進行一致性檢驗，驗證結果的可靠性，兩種方法結合即AHP 加權TOPIS 法。目前，該法已被廣發(fā)應用于各個領域［12］，是一種公認較成熟的綜合評價方法，也被用于評價某些藥物臨床應用的合理性［5］。鑒于DUE 的局限性，因而本研究采用AHP-TOPSIS 對伏諾拉生進行點評。結合表2的結果可看出，二級指標中的適應證、用法用量、經(jīng)濟性有較高權重，分別為0.259 20、0.198 58、0.099 8，造成不合理用藥的主因為超適應證用藥以及未進行經(jīng)濟學考量等，與實際情況相符。

3.2 超說明書用藥問題超說明書用藥是指未在藥品監(jiān)督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內(nèi)超適應證、超劑量等的用藥行為［13］。該藥在我國已完成驗證反流性食管炎療效的Ⅲ期臨床試驗，并且正開展進行胃潰瘍和十二指腸潰瘍適應證的Ⅲ期臨床試驗［2］，因此我國說明書的適應證目前只批準用于反流性食管炎，其余用法屬于超說明書用藥。

隨著PPIs 廣泛地應用于胃食管反流病、根除幽門螺桿菌、治療上消化道出血、預防阿司匹林和非甾體抗炎藥（NSAIDs）對消化道的損傷等疾?。?4］，部分患者開始出現(xiàn)PPI 抵抗現(xiàn)象，即患者對標準劑量的PPI 治療出現(xiàn)反應不佳的現(xiàn)象［15-16］，給消化科醫(yī)生帶來巨大的挑戰(zhàn)，亟需新的替代治療方案。本研究總計175 例患者超說明書應用伏諾拉生，其中有3 例用于治療潰瘍、8 例用于根除幽門螺桿菌，這11 例患者既往使用PPIs 但臨床效果不佳，不排除存在PPI 抵抗現(xiàn)象，且用藥符合原研說明書的適應證，納入合理病歷。其余164 例用于治療上消化道出血、慢性胃炎和預防消化道黏膜損傷，這些用法尚無循證醫(yī)學證據(jù)可遵循，納入不合理病歷。

3.3 伏諾拉生的療效及安全性本研究有61 例用于治療胃食管反流病，3 例治療潰瘍、8 例用于根除幽門螺桿菌。抑制胃酸分泌是胃食管反流病的主要治療方法，與PPI 相比，伏諾拉生的酸抑制作用起效更快，24 h 胃內(nèi)pH＞4 的持續(xù)時間更長［1，17］。多項臨床試驗證明伏諾拉生在治療反流性食管炎和幽門螺桿菌等疾病中具有顯著的療效［18-20］。隨機對照試驗結果顯示，伏諾拉生促進潰瘍愈合及預防NSAIDs 誘導性潰瘍的效果與PPI治療效果類似［21-22］。也有研究比較了該藥和蘭索拉唑用于預防低劑量阿司匹林相關性潰瘍復發(fā)的療效，結果表明兩者效果相當［23］。一項隨機、雙盲Ⅲ期試驗結果顯示，伏諾拉生與蘭索拉唑相比，治療反流性食管炎患者8 周后黏膜愈合率分別為99.0%和95.5%，達到非劣效的主要終點［24］。另一項前瞻性、多中心、隨機的研究，分別給予胃食管反流癥狀患者埃索美拉唑（20 mg/d）和伏諾拉生（20 mg/d）4 周，結果顯示兩組對于癥狀緩解無顯著差異［25］。綜上，目前伏諾拉生主要應用于治療反流性食管炎和幽門螺桿菌等疾病，還需更多臨床試驗來驗證該藥的療效。本次研究不合理用藥的主要原因在于預防抗血小板藥物導致的消化道損傷，目前尚無研究資料支撐這種用法，對于確需預防用藥的患者可以選用PPI。

前期研究表明，伏諾拉生不良事件的種類和發(fā)生率與PPIs 類抑酸藥相當［26-27］。既往PCAB 研發(fā)停止的原因是長期多次用藥后發(fā)生嚴重的肝毒性，因此在伏諾拉生的臨床研究階段都對肝毒性進行了調(diào)查，結果均未發(fā)現(xiàn)肝毒性增加［28-29］。但隨著伏諾拉生臨床應用推廣，截止至2020年，該藥累計收到涉及肝損害的病例報告41 例，致使日本修訂了含伏諾拉生的藥品說明書，不良反應增加了肝損害。該藥只在亞洲有售，因此對于藥物安全性研究的資料有限，迄今為止，關于伏諾拉生在營養(yǎng)、代謝、腎臟和感染問題的報告尚未發(fā)表［30］。筆者在此次研究中未觀察到關于伏諾拉生不良反應的記載，病例記錄也未提及需進行用藥監(jiān)護等內(nèi)容。為進一步探討伏諾拉生的安全性，在Open VigiL 數(shù)據(jù)庫中進行數(shù)據(jù)挖掘，收集到該藥不良反應88 種，本文列出了前10 種，大多未在說明書記載，以排名第一的高胃泌素血癥為例，研究證實，使用伏諾拉生治療反流性食管炎等疾病時不可避免地會出現(xiàn)更明顯的高胃泌素血癥，這會導致類癌的風險增加［17，31］，但說明書尚未記載該不良反應。因此臨床應用伏諾拉生時，應提高對于伏諾拉生不良事件的關注度。

3.4 伏諾拉生的經(jīng)濟性一項研究比較了埃索美拉唑或雷貝拉唑與伏諾拉生治療胃食管反流病患者的成本效益，結果顯示伏諾拉生增加了質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），對胃食管反流病患者具有更好的成本效益［32］。目前關于伏諾拉生與其他藥物經(jīng)濟學比較的研究較少。通過多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，本研究不合理的主因為預防抗血小板藥物導致的消化道損傷，且患者既往無潰瘍病史，此類用藥情況無循證醫(yī)學證據(jù)可依，都判定為未進行經(jīng)濟學考量。

3.5 本研究的局限性與展望AHP-TOPSIS 法所涉及的矩陣構建、函數(shù)運算及數(shù)據(jù)處理較為復雜，對二級指標進行賦權時仍不能做到完全客觀，是本研究的局限性，后續(xù)可結合德爾菲等研究方法對二級指標進行更為深入的評價。

3.6 結語伏諾拉生是新型的抑酸藥，在臨床應用時存在較多不合理的情況，結合AHP-TOPSIS 法對該藥進行全面評價結果較為科學，但仍然存在一定的局限性，因此，為保障臨床用藥安全合理，在AHP-TOPSIS 法的基礎上探索國際公認的藥物評價標準十分必要。