崔利軍 楊永濤 崔偉 張麗麗 郭艷梅

1河北省精神衛(wèi)生中心（河北 保定 071000）；2珠海市慢性病防治中心（廣東 珠海 519000）

自殺（suicide）是指個體蓄意或自愿采取各種手段來結(jié)束自己生命的危險行為，非自殺性自傷行為（non-suicidal self-injury，NSSI）是個體在無自殺意識的情況下，采用一系列反復(fù)、故意的行為直接傷害自己身體，如使用利器割傷皮膚、咬傷自己、燙烙自己等［1］。常見的自殺自傷行為包括自殺未遂（suicide attempt，SA）與非自殺性自傷，二者在青少年時期常共同發(fā)生，是自殺死亡的顯著預(yù)測因素［2-3］。近年青少年的自殺率急劇上升，成為年輕人死亡的主要原因之一，也是世界范圍內(nèi)的一個重大健康問題［4］。我國青少年的自傷自殺也日益嚴(yán)重，許燕等［5］對廣東地區(qū)青少年自傷自殺行為的現(xiàn)狀調(diào)查顯示發(fā)生率為14.57%。GHINEA［7］對德國一項610 例12～18 歲有關(guān)符合DSM-5 非自殺性自傷（NSSI）的研究中發(fā)現(xiàn)，沒有共病的單獨的NSSI 患者僅占3.7%，而存在共病的患者中71.95%共病情感障礙。因此，自傷自殺是青少年情感障礙的表現(xiàn)之一。其發(fā)病機(jī)制不明，神經(jīng)免疫異常是探索的方向之一，情感障礙與慢性低水平的炎性反應(yīng)有關(guān)，大量的研究發(fā)現(xiàn)情感障礙患者中存在多種炎性細(xì)胞因子的改變［8-9］。KIM［10］對包括雙相障礙和抑郁障礙的45 例伴有NSSI 的患者研究發(fā)現(xiàn)，伴有NSSI 的患者腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平高于不伴有NSSI 患者組。因此，本研究通過對伴有自殺自傷青少年情感障礙患者進(jìn)行對照研究，探討自傷自殺行為與炎性細(xì)胞因子的相關(guān)關(guān)系，以期能夠找到青少年情感障礙患者的自傷自殺行為早期預(yù)測生物學(xué)指標(biāo)，以利于早期干預(yù)，減少自傷自殺事件的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)采用簡明國際神經(jīng)精神訪談中文版（Mini-International Neuropsychiatric Interview）MINI 進(jìn)行訪談。按照《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5 版》（Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders Fifth Edition，DSM-5）雙相Ⅰ型障礙目前為抑郁發(fā)作或雙相Ⅱ型障礙目前為抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，及抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］，漢密爾頓抑郁量表17 項（Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17）≥18 分；受教育年限≥6年；近1 個月內(nèi)未系統(tǒng)治療。有自傷行為患者的入組標(biāo)準(zhǔn)：近一個月內(nèi)有自傷行為，傷口已愈合或已結(jié)痂，傷口局部無發(fā)紅、疼痛、腫脹、膿液等，患者體溫正常，血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)及中性粒細(xì)胞比例在正常范圍。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)器質(zhì)性精神障礙；精神發(fā)育遲滯者；嚴(yán)重軀體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；腦外傷史者；妊娠或哺乳期婦女；入組前3 個月曾接受任何激素治療、免疫調(diào)節(jié)藥物或其他可能與影響神經(jīng)內(nèi)分泌及神經(jīng)免疫藥物治療；無視覺和聽覺疾病者。

1.1.3 病例資料研究對象均為河北省精神衛(wèi)生中心2020年4月至11月的住院青少年情感障礙患者78 例，年齡為15～24 歲。將患者分為不伴自殺自傷行為組（non-suicidal/self-injury behavior group）共26 例（33.33%），伴有自殺自傷行為組（suicidal/self-injury behavior group）共52 例（66.67%），其中單純自傷（NSSI-only）19 例（36.54%），自傷合并自殺未遂者（NSSI+SA）33 例（63.46%）。自傷方式：用刀和利器割刺自己46 例（88.46%），用煙頭燙自己2 例（3.85%），摳或抓自己、用力拔扯自己的頭發(fā)20 例（38.46%），用頭撞墻17 例（32.69%），用力咬自己19 例（36.54%），把頭浸/埋在水中使自己窒息3 例（5.77%），其他行為4 例（7.69%）。33 例自殺未遂史者的自殺方式：服毒藥2 例（6.06%），服用治療藥物自殺16 例（48.48%），用工具自殺17 例（51.52%），跳樓自殺11 例（33.33%），其他自殺方式1 例（3.03%）。兩組臨床資料比較見表1，抑郁癥患者29 例中伴有非自殺性自傷行為15 例（51.72%），雙相抑郁發(fā)作患者49 例中伴有非自殺性自傷行為37 例（75.51%），雙相抑郁發(fā)作高于抑郁癥患者（χ2=4.683，P=0.031）從疾病分型看伴自殺自傷組患者多見于雙相抑郁發(fā)作，尤其是雙相Ⅱ型抑郁發(fā)作患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。伴自殺自傷組患者中，女性高于男性（χ2=4.875，P=0.027），文化水平偏低（χ2=16.733，df=4，P=0.002），伴自殺自傷組患者平均年齡（16.73±2.09）歲，小于不伴自殺自傷組的（18.69 ± 2.46）歲（t=3.683，P＜0.001）。伴自殺自傷組患者HAMD、HAMA 評分分別為（22.44 ± 3.73）、（19.75 ± 6.44），高于不伴自殺自傷組（20.96 ± 3.78）、（16.00 ± 4.88）（Z=2.131，P=0.033；Z=2.831，P=0.005），伴自殺自傷組患者SCL-32 評分（4.84±5.12），低于不伴自殺自傷組（5.42±8.21）（Z=2.021，P=0.043）。

表1 伴有自殺自傷行為的情感障礙組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of patients with affective disorder with suicidal/NSSI 例（%）

1.1.4 倫理標(biāo)準(zhǔn)本研究方案、知情同意書獲得河北省精神衛(wèi)生中心倫理委員會的書面批準(zhǔn)（編號202007）。研究者向每位受試者解釋參加研究的可能受益及風(fēng)險并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷分組符合入排標(biāo)準(zhǔn)的15～24 歲青少年情感障礙患者，按DSM-5 非自殺性自傷標(biāo)準(zhǔn)將患者分為不伴自殺自傷行為組，伴自殺自傷行為組，后者包括單純自傷組，自傷合并自殺未遂組。對自傷的頻度、自傷的方式進(jìn)行評定，對自殺未遂、自殺次數(shù)、自殺方式進(jìn)行訪談和自編問卷評定。

1.2.2 臨床量表評定采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD），漢密爾頓焦慮量表（HAMA），輕躁狂癥狀清單（HCL-32）［12］。評定患者的抑郁癥狀、焦慮癥狀及輕躁狂癥狀。

1.2.3 炎性細(xì)胞因子的血樣采集、保存和測量入院后第二日清晨使用促凝管采集5 mL空腹靜脈血；血樣室溫下放置2 h 后于3 000 r/min 離心20 min，用加樣槍各取1 mL上清分裝進(jìn)入2個2 mL的EP管內(nèi)，標(biāo)記上患者姓名、編號、樣品類型，置于-80 ℃冰箱用于檢測血清炎性細(xì)胞因子水平；待所有樣本收集完畢后冷鏈運輸（溫控條件：-15～-25 ℃）至武漢萊康生物科技有限公司進(jìn)行檢測，統(tǒng)一采用ELISA 法測定所有樣本的炎性細(xì)胞因子水平，操作步驟嚴(yán)格遵循試劑盒中的說明書進(jìn)行。炎性細(xì)胞因子水平的測量包括促炎細(xì)胞因子白介素1β（IL-1β）、白介素6（IL-6）、干擾素γ（INF-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）；抗炎細(xì)胞因子白介素4（IL-4）、白介素10（IL-10）、白介素13（IL-13）；以及炎性細(xì)胞因子受體腫瘤壞死因子1 受體（TNF-R1）、腫瘤壞死因子2 受體（TNF-R2）、白介素6 受體（IL-6R）。

1.2.4 研究者一致性培訓(xùn)參加研究的人員均具有精神科主治醫(yī)師以上職稱，嚴(yán)格按照入排標(biāo)準(zhǔn)篩選病例，診斷量表均通過專業(yè)培訓(xùn)。臨床量表在研究開始前進(jìn)行反復(fù)學(xué)習(xí)，經(jīng)過一致性訓(xùn)練，并取得良好一致性，Kappa 系數(shù)為0.89。血樣采集、保存和測量按要求專人負(fù)責(zé)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)通過EpiData3.0 錄入，糾錯后將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)入SPSS 22.0，進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)生率采用百分比，一般資料中計數(shù)資料采用χ2檢驗和Fisher 確切概率法，統(tǒng)計分析中的計量資料及量表總分等計量資料采用t檢驗，對于非正態(tài)分布的資料采用非參數(shù)檢驗。是否伴自殺自傷行為兩組炎性細(xì)胞因子比較以性別、年齡、情感障礙分型為協(xié)變量進(jìn)行一般線性模型多變量的分析。對青少年伴自殺自傷行為的情感障礙患者危險因素進(jìn)行二項logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 伴自殺自傷行為組患者炎性細(xì)胞因子水平比較以性別、年齡、情感障礙分型為協(xié)變量進(jìn)行一般線性模型多變量的分析顯示，伴自殺自傷行為組患者的抗炎細(xì)胞因子中白介素4（IL-4）、白介素13（IL-13）表達(dá)水平明顯的低于不伴自殺自傷行為組（F=9.261，P＜0.003，F(xiàn)=4.462；P＜0.038）。其他炎性細(xì)胞因子及其受體比較未見差異（P＞0.05，表2）。

表2 伴自殺自傷行為情感障礙組患者炎性細(xì)胞因子水平比較Tab.2 Comparison of inflammatory cytokines levels in patients with affective disorder with suicide/NSSI x±s，pg/mL

2.2 單獨自傷組、合并自殺未遂組、不伴自殺自傷組三組IL-4、IL-13 比較考慮到伴自殺自傷行為組中有33 例具有自殺未遂史，故將該組進(jìn)一步分成單獨自傷組，合并自殺未遂組，以不自殺自傷組對比分析（表3），以性別、年齡、情感障礙分型為協(xié)變量進(jìn)行一般線性模型多變量的分析顯示，單獨自傷組與合并自殺未遂組比較，炎性細(xì)胞因子各項指標(biāo)均無差異（均P＞0.05）。而單獨自傷組、合并自殺未遂組與不伴自殺自傷組比較，均顯示IL-4較低（F=4.950，P=0.032；F=6.182，P=0.016），合并自殺未遂組IL-13 有低于不伴自殺自傷組的傾向（F=3.520，P=0.066）。

表3 三組患者炎性細(xì)胞因子水平比較Tab.3 Comparison of inflammatory cytokines levels among the three groups ±s，pg/mL

表3 三組患者炎性細(xì)胞因子水平比較Tab.3 Comparison of inflammatory cytokines levels among the three groups ±s，pg/mL

注：P1：①/②，P2：②/③，P3：①/③

炎性細(xì)胞因子IL-4 IL-13無自殺自傷組①56.06±59.87 27.06±21.46自傷組②36.24±17.63 27.62±19.63自傷合并自殺③39.00±23.63 24.86±12.16 P1值0.032 0.096 P2值0.490 0.616 P3值0.016 0.066

2.3 伴自殺自傷行為患者多因素二項logistic 回歸分析以是否伴自殺自傷行為為自變量，以年齡、性別、文化水平、單雙相分型、雙相Ⅰ、Ⅱ型分型、HAMD、HAMA、HCL-32、IL-4、IL-13 為因變量進(jìn)行二項logistic 回歸分析（表4），結(jié)果顯示：伴自殺自傷行為情感障礙患者的獨立危險因素為年齡（OR=0.504，95%CI：0.352～0.722）、女性（OR=9.141，95%CI：2.071～40.356）、雙相Ⅱ型（OR=3.235，95%CI：1.475～7.092）、IL-4（OR=0.964，95%CI：0.935～0.994）、IL-13（OR=0.952，95%CI：0.911～0.995）。

表4 伴自殺自傷行為的情感障礙患者二項logistic 回歸分析Tab.4 Binomiallogistic regression analysis of affective disorder with suicidal/NSSI

3 討論

有報道青少年自殺自傷的檢出率可達(dá)到37%，已成為國內(nèi)外社會共同關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題［13］。有關(guān)青少年自殺自傷行為的心理學(xué)研究較多［14-15］，也有研究自殺未遂的甲狀腺功能水平［16］。臨床研究多認(rèn)為自殺自傷行為與情感障礙的關(guān)系更為密切，如GHINEA等［7］報告伴有自殺自傷行為者中71.95%患者共病情感障礙。KHOUBAEVA 等［6］研究發(fā)現(xiàn)青少年四分之三的雙相障礙青少年有自殺和/或自殘傾向，有關(guān)自殺自傷行為的生物學(xué)標(biāo)記物的研究從多方面探討，包括功能影像學(xué)的研究［17］，有關(guān)神經(jīng)免疫及炎性細(xì)胞因子的研究主要是從情感障礙的角度探討，大量研究發(fā)現(xiàn)不論是在成年還是未成年抑郁癥患者中均存在多種炎癥細(xì)胞因子水平的改變［18-20］。在動物試驗中也有發(fā)現(xiàn)類似的發(fā)現(xiàn)［21］。有學(xué)者就此提出促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子水平失衡在情感障礙中起致病性作用的觀點［22］。有研究單雙相抑郁障礙的促炎細(xì)胞因子水平和抗炎細(xì)胞因子水平兩者之間未見差異，但與健康正常人比較單相抑郁障礙和雙相抑郁障礙組的促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ 均高于健康對照組，抗炎細(xì)胞因子IL-6、IL-10、IL-13 均低于健康對照組［23］，說明情感障礙患者存在神經(jīng)免疫炎性改變。關(guān)于青少年情感障礙伴有自殺自傷行為的研究，KIM 對包括雙相障礙和抑郁障礙的45 例患者伴有自殺自傷行為者的患者進(jìn)行了促炎因子IL-1β、TNF-a、IL-6 的研究，發(fā)現(xiàn)伴有自殺自傷行為者的患者TNF-a 水平高于不伴有患者組［10］。有學(xué)者納入了33 例抑郁癥患者和37 例伴有自殺行為/意念的抑郁癥患者，年齡范圍在10～25 歲之間，發(fā)現(xiàn)伴有自殺行為的個體IL-4水平更低，且與抑郁嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［24］。另一項針對雙相障礙、抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、精神分裂癥個體中開展的meta 分析指出，IL-4 在自殺個體中表達(dá)下降；但是在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、精神分裂癥個體中并未發(fā)生明顯改變［25］。

本文結(jié)果未顯示促炎細(xì)胞因子在伴有自殺自傷行為的情感障礙患者中的差異，與Kim 的結(jié)果不同［10］；VARGAS［22］研究自殺企圖史與IL-6、TNF-α之間沒有顯著關(guān)聯(lián)，這與本文的結(jié)果一致。本研究分析顯示，伴有自殺自傷行為組患者的抗炎細(xì)胞因子中IL-4、IL-13 明顯的低于不伴有自殺自傷行為組。在進(jìn)一步分組中單獨自傷組、合并自殺未遂組與不伴有自殺自傷組比較，均顯示IL-4 較低，IL-13 有降低的趨勢。與有關(guān)研究結(jié)果一致［24-25］，在自傷個體及合并有自殺未遂的個體中，IL-4、IL-13 表達(dá)水平較低，說明個體的神經(jīng)免疫中的抗炎細(xì)胞因子功能水平明顯降低，logistic 回歸分析結(jié)果顯示IL-4、IL-13 為獨立風(fēng)險因素。提示IL-4、IL-13 的明顯降低可能是伴自殺自傷的青少年情感障礙患者生物學(xué)指標(biāo)，需要進(jìn)一步探討。

炎性細(xì)胞因子是一組由淋巴細(xì)胞和非淋巴細(xì)胞分泌的糖蛋白，按其功能可分為促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子［26］。機(jī)體長期暴露于升高的炎性細(xì)胞因子能夠誘發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變，這種變化可能導(dǎo)致抑郁障礙等神經(jīng)精神疾病的發(fā)生［27］。IL-4 是Ⅱ型輔助T 細(xì)胞（Th2 細(xì)胞）分泌的細(xì)胞因子，其生物作用包括刺激活化B 細(xì)胞和T 細(xì)胞的增殖、CD4+T 細(xì)胞分化成Ⅱ型輔助T 細(xì)胞，在調(diào)節(jié)體液免疫和適應(yīng)性免疫中起關(guān)鍵作用，IL-13 由TH2細(xì)胞產(chǎn)生，在功能上也與IL-4 相似。IL-4 促進(jìn)B 細(xì)胞表達(dá)和分泌IgE，IL-4 過低提示免疫系統(tǒng)受損［28］。有報道小膠質(zhì)細(xì)胞的激活與患者的自殺傾向之間存在關(guān)聯(lián)，沒有自殺觀念的患者未發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞激活現(xiàn)象，抗炎細(xì)胞因子IL-4、IL-13 可通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞維持海馬的神經(jīng)發(fā)生，IL-4 抗抑郁作用主要通過誘導(dǎo)M2a 型的小膠質(zhì)細(xì)胞來促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，從而改善抑郁［29］。

本文為橫斷面研究，只能探討自殺自傷與炎性細(xì)胞因子的關(guān)聯(lián)，尤其是IL-4、IL-13 可能與情感障礙患者出現(xiàn)自殺自傷有關(guān)，但不能做因果關(guān)系的推斷，由于自殺自傷是目前青少年中常見的精神心理問題，除受情感障礙的疾病影響外，還受心理社會等多種因素的影響，如本文結(jié)果雙相Ⅱ型、女性、年齡偏小均是獨立風(fēng)險因素。本文僅從情感障礙患者的炎性細(xì)胞因子的變化進(jìn)行了初步的研究，樣本量較小，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量多角度進(jìn)行驗證和深入探討，以便揭示伴有自殺自傷青少年情感障礙患者的病因和病理機(jī)制。