葉繼鋒，楊 超，董 清，李文靜，葛云芝，何東華

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡稱甲亢)屬于內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，發(fā)病原因較為復(fù)雜，是由多種病因?qū)е录谞钕偌に睾铣珊头置谶^多，引起全身各個(gè)系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)。而其中80%是由毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)引起的，其特點(diǎn)是促甲狀腺素受體抗體陽性引起甲狀腺功能亢進(jìn)，而過量的甲狀腺激素可影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性和數(shù)量，導(dǎo)致骨代謝紊亂，引起甲亢性骨病，患者出現(xiàn)骨量丟失、骨密度降低，從而引起骨質(zhì)疏松癥，使得骨折發(fā)生率增高[1]。研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)與免疫系統(tǒng)功能有關(guān)的細(xì)胞都含有維生素D受體，其可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，具有抑制多種自身免疫性疾病發(fā)生發(fā)展的作用，因此其與Graves病密切相關(guān)[2]。同時(shí)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)Graves病患者甲狀腺激素水平增高，可致轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞下降等，引起血尿酸濃度改變[3-4]。目前在Graves病患者中25-羥維生素D[25(OH)D]、尿酸與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性研究較少[5]。鑒于此，本研究就25(OH)D、尿酸在Graves病患者中的表達(dá)情況及與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年12月—2020年12月于我院診治的Graves病96例作為研究組，其中男51例、女45例；年齡19～69(39.87±5.64)歲；病程1個(gè)月～20年(4.68±0.84)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合Graves病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；臨床資料完整；患者及家屬知情并同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有其他內(nèi)分泌疾病及其他自身免疫性疾??；無法配合治療者。另選取同期于本院進(jìn)行體檢的健康志愿者75例作為健康組，其中男42例、女33例；年齡20～69(38.18±5.09)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 收集所有參與研究者早晨空腹靜脈血10 ml，使用離心機(jī)3000 r/min分離血清，10 min后取出低溫保存。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測25(OH)D水平，試劑由深圳邁瑞醫(yī)療公司提供。采用東芝TBA-120FR全自動(dòng)生化分析儀檢測血尿酸、血鈣水平。采用Cobas e601型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑(德國羅氏診斷有限公司)測定骨代謝指標(biāo)I型膠原交聯(lián)羧基末端肽(ICTP)、I型前膠原羧基末端前肽(PICP)、骨鈣素(BGP)水平。

1.3觀察指標(biāo) 比較2組25(OH)D、尿酸水平；比較2組骨代謝指標(biāo)水平；分析Graves病患者25(OH)D、尿酸與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.12組一般資料比較 2組一般資料比較無明顯差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 毒性彌漫性甲狀腺腫患者和體檢健康者一般資料比較

2.22組25(OH)D、尿酸水平比較 研究組25(OH)D水平低于健康組，而尿酸水平高于健康組(P<0.01)。見表2。

表2 毒性彌漫性甲狀腺腫患者和體檢健康者25(OH)D、尿酸水平比較

2.32組骨代謝指標(biāo)水平比較 研究組ICTP、PICP、BGP水平均高于健康組(P<0.01)。見表3。

表3 毒性彌漫性甲狀腺腫患者和體檢健康者骨代謝指標(biāo)水平比較

2.425(OH)D、尿酸與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析顯示，25(OH)D與骨代謝指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，尿酸與骨代謝指標(biāo)呈正相關(guān)(P<0.05)。見表4、圖1。

圖1 毒性彌漫性甲狀腺腫患者25(OH)D、尿酸與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性散點(diǎn)圖

表4 毒性彌漫性甲狀腺腫患者25(OH)D、尿酸與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性

3 討論

Graves病為特殊類型自身免疫性甲狀腺疾病，主要以突眼、彌漫性甲狀腺腫、神經(jīng)精神癥狀、器官高代謝癥候群為重要癥狀體征并伴有甲狀腺激素過量分泌及明顯的毒性癥狀。甲狀腺激素對促進(jìn)骨骼正常生長、維持骨轉(zhuǎn)換率是必要的，但過量會(huì)加快骨更新速率和骨吸收過程，導(dǎo)致骨含量降低、骨質(zhì)疏松甚至骨折，嚴(yán)重威脅人類健康和生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計(jì)Graves病發(fā)生率正逐年增高，而該病引起的骨質(zhì)疏松癥患病率也呈上升趨勢，已受到廣泛關(guān)注[7-8]。

研究組為毒性彌漫性甲狀腺腫患者組；25(OH)D為25-羥維生素D，ICTP為I型膠原交聯(lián)羧基末端肽，PICP為I型前膠原羧基末端前肽，BGP為骨鈣素維生素D是維持骨和礦物質(zhì)平衡的主要因素之一，其是一種新的神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)激素，具有潛在的免疫調(diào)節(jié)功能，在自身免疫性疾病的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用[9]。臨床用于評(píng)價(jià)維生素D水平的主要指標(biāo)是血清25(OH)D，故25(OH)D水平可用于推測人體維生素D含量。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組25(OH)D水平低于健康組，可能與Graves病患者細(xì)胞免疫功能降低、體液免疫紊亂密切相關(guān)，也可能與甲亢患者因乏力、怕熱、多汗、心悸、氣短等原因減少了戶外活動(dòng)有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)Graves病患者甲狀腺激素明顯增高時(shí)，可導(dǎo)致三磷腺苷(ATP)大量消耗、腺嘌呤核苷酸(AMP)形成過多，進(jìn)而導(dǎo)致尿酸的生成增加[10-11]。此外Graves病患者多出現(xiàn)進(jìn)食量增大現(xiàn)象，導(dǎo)致嘌呤類食物攝入量增多，進(jìn)而使得尿酸生成量增加。本研究發(fā)現(xiàn)Graves病患者尿酸水平高于健康組。尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，正常生理狀態(tài)時(shí)，體內(nèi)維持一定的核苷酸轉(zhuǎn)化率，可使每天尿酸的產(chǎn)生保持恒定；而當(dāng)患者甲狀腺激素持續(xù)升高，人體處于高代謝狀態(tài)，通過促進(jìn)嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)化，可導(dǎo)致ATP大量消耗，使AMP形成過多，從而使尿酸產(chǎn)生增多[12]。

BGP屬于非膠原多肽類蛋白，由成骨細(xì)胞產(chǎn)生并沉積在骨基質(zhì)，是骨形成指標(biāo)。從骨髓中快速釋放入血的BGP能真實(shí)反映骨BGP水平，其降解及轉(zhuǎn)化過程迅速，可直接反映瞬間成骨細(xì)胞活性和數(shù)量變化[13]。I型膠原是骨基質(zhì)的重要成分，大約占骨基質(zhì)的90%；在合成纖維時(shí)，與特定蛋白發(fā)生作用后水解為PICP，并進(jìn)入血液。PICP能夠反映成骨細(xì)胞的活動(dòng)及骨形成情況，同時(shí)也是I型膠原形成速度的一種特異性指標(biāo)。而I型膠原在被降解時(shí)，ICTP則以1∶1的比例釋放入血，由此可知ICTP水平可作為破骨細(xì)胞進(jìn)行膠原降解的一種敏感指標(biāo)[14]。本研究對Graves病患者骨代謝水平進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，Graves病患者ICTP、PICP、BGP水平均高于健康組，這與RAHIMI等[15]研究結(jié)果相似。究其原因可能為過量甲狀腺激素對骨骼本身產(chǎn)生的直接作用，增強(qiáng)了成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的活性，導(dǎo)致骨代謝水平升高[16]。本研究還對25(OH)D、尿酸與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)25(OH)D與骨代謝指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，這可能與25(OH)D可抑制自身免疫性疾病發(fā)生發(fā)展有關(guān)[17]。而尿酸與骨代謝指標(biāo)呈正相關(guān)，這可能與高尿酸直接損傷血管內(nèi)皮功能、增加血黏度、影響骨骼血供導(dǎo)致骨量丟失有關(guān)；另外高尿酸可致尿酸結(jié)晶在關(guān)節(jié)腔周圍沉積，引起急性炎癥反復(fù)發(fā)作，對骨骼的機(jī)械刺激減弱，導(dǎo)致骨形成減少，骨吸收、骨代謝增加。

綜上，25(OH)D、尿酸、骨代謝指標(biāo)在Graves病患者中有著不同的表達(dá)，同時(shí)25(OH)D、尿酸與骨代謝指標(biāo)存在一定的相關(guān)性，均可為臨床判斷病情提供參考。骨質(zhì)疏松癥患者骨代謝指標(biāo)改變優(yōu)先于骨密度改變，早期監(jiān)測骨密度無法判斷早期骨質(zhì)疏松情況，但早期監(jiān)測骨代謝指標(biāo)變化可敏感反映患者骨代謝情況，為骨質(zhì)疏松癥診斷或預(yù)防提供依據(jù)[18]。結(jié)合本研究資料，檢測25(OH)D、尿酸與骨代謝指標(biāo)對甲亢性骨質(zhì)疏松癥有一定的預(yù)判價(jià)值，對異常者應(yīng)予以重視，并及時(shí)干預(yù)，以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，避免造成嚴(yán)重后果。