楊 溢，袁 瓊，余雄杰，陳錦華

體外循環(huán)是心血管外科領(lǐng)域最重要的輔助技術(shù)。據(jù)最新統(tǒng)計在國內(nèi)有69.1%的心臟外科手術(shù)需應(yīng)用體外循環(huán)技術(shù)輔助[1]。目前，肝素是心臟手術(shù)中抗凝治療的主要藥物，為防止血液在體外循環(huán)管道中凝固，全身肝素化是體外循環(huán)技術(shù)的必要環(huán)節(jié)[2]。然而，肝素作為體外循環(huán)抗凝治療的主要藥物同時存在潛在風險，其中肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)是由肝素誘發(fā)的可能危及生命的臨床病理綜合征。HIT是一種免疫介導(dǎo)的藥物不良反應(yīng)，其特征主要是血小板計數(shù)(PLTc)減少，可伴有動、靜脈血栓形成，導(dǎo)致患者住院時間延長、致殘及致死的風險大幅增加。HIT的總發(fā)病率不高，但在心臟手術(shù)患者群體中發(fā)病率較高，因此值得特別關(guān)注這一群體。本文結(jié)合臨床并從心臟術(shù)后HIT的發(fā)病情況、危險因素、臨床特征、診斷及藥物治療等方面進行綜述。

1 流行病學

2012年美國胸科醫(yī)師協(xié)會第9版指南匯總HIT發(fā)病率為0.1%～5.0%[3]，2018年美國血液病學指南匯總數(shù)據(jù)為0.1%～7.0%[4]。2019年澳大利亞和新西蘭血栓與止血學會共識聲明中提到在心臟手術(shù)患者中HIT抗體形成很常見(高達50%)，但只有部分患者(0.2%～3.0%)會出現(xiàn)HIT[5]。國內(nèi)指南報道為1.0%～3.0%[6]。目前，各研究中心統(tǒng)計的HIT發(fā)病率有明顯差異，主要與研究對象數(shù)量、分布等因素相關(guān)。一項回顧性分析研究顯示，同期心臟手術(shù)中應(yīng)用肝素73 780例，HIT發(fā)病率為0.06%[7]。總體而言，HIT發(fā)病率不高，遠低于術(shù)后血小板減少癥總發(fā)生率[8]。但與其他病因?qū)е碌难“鍦p少癥相比，HIT的住院病死率高4倍，平均住院時間長3倍，住院費用高4倍[9]。另外，由于心臟手術(shù)涉及術(shù)中常規(guī)使用大劑量肝素抗凝，導(dǎo)致心臟手術(shù)患者更容易出現(xiàn)HIT抗體[10]，使得HIT發(fā)生。

2 危險因素

HIT發(fā)生的危險因素與肝素類型、肝素暴露時間、暴露方式、劑量及治療策略、患者人群、全身性炎癥、創(chuàng)傷程度等有關(guān)。其中，牛源性肝素高于豬源性肝素，普通肝素高于低分子肝素，治療劑量高于預(yù)防劑量，女性高于男性，外科高于內(nèi)科，重大創(chuàng)傷患者高于其他患者[6]。盡管HIT發(fā)病率在流行病學上存在差異，但是任何年齡的患者暴露于任何劑量的任何類型肝素都可能發(fā)生HIT[11]。對于行體外循環(huán)心臟手術(shù)患者而言，在藥物相關(guān)因素中，肝素暴露時間是主要因素，持續(xù)時間越短，風險越低[9]。一項在心臟手術(shù)患者中比較未分離肝素劑量、途徑、持續(xù)時間與HIT關(guān)聯(lián)的回顧性分析顯示，接受術(shù)前或術(shù)后連續(xù)靜脈輸注未分離肝素的成人心臟手術(shù)患者的HIT概率增加10倍，術(shù)前或術(shù)后靜脈注射未分離肝素總劑量>32 000 U或持續(xù)時間>7 h與HIT相關(guān)，術(shù)中未分離肝素劑量和皮下途徑與HIT無關(guān)[12]。SEIGERMAN等[13]的多中心、回顧性分析結(jié)果表明，女性、充血性心力衰竭、心功能不全、心房顫動和慢性腎衰竭是心臟手術(shù)患者發(fā)生HIT的獨立預(yù)測因素。

3 病理生理機制

HIT發(fā)生的機制是血小板第4因子(PF4)由巨核細胞產(chǎn)生并存儲在血小板α顆粒，是一種帶有正電荷的四聚體分子，當血小板受到刺激而激活時，大量的PF4釋放到外周血，與帶負電荷的肝素結(jié)合，導(dǎo)致PF4構(gòu)象發(fā)生變化，引發(fā)免疫反應(yīng)，形成PF4-肝素復(fù)合物，當其血漿濃度顯著升高時，能大量結(jié)合在血小板表面的特異性IgG抗體受體(FcγRⅡA)，該復(fù)合物可以激活血小板，使活化的血小板進一步釋放PF4，形成瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)，大量血小板被消耗。同時，免疫復(fù)合物還可刺激單核細胞、內(nèi)皮細胞和中性粒細胞，促使其釋放組織因子引起內(nèi)皮細胞損傷，刺激凝血酶生成，引起血小板的聚集和血栓形成[6,11,14-15]。

在心臟手術(shù)體外循環(huán)和機械循環(huán)支持等因素作用下可觸發(fā)大量血小板活化和額外的PF4釋放，PF4與多個未分離肝素低聚糖結(jié)合形成低聚物，導(dǎo)致超大抗原復(fù)合物的形成，交聯(lián)血小板表面受體，導(dǎo)致向超聚集表型轉(zhuǎn)變。因此，存在血管應(yīng)激、血小板持續(xù)激活和需要深度肝素化的相互作用使心臟手術(shù)成為HIT最容易發(fā)生的因素，其中2%～3%會發(fā)展為HIT[9]。此外，HIT合并血栓形成的機制可能與基因多態(tài)性有關(guān)，有文獻分析基因多態(tài)性對HIT血栓形成風險的影響，證實了FcγRⅡA H131R多態(tài)性與HIT血栓形成有密切聯(lián)系[16]。

4 臨床特征

HIT在臨床上以PLTc下降為首要表現(xiàn)，常見的變化特征是下降至基線值的50%以下，且一般PLTc>20×109/L[6]。心臟手術(shù)患者由于術(shù)中失血、體外循環(huán)時間過長、血液稀釋、感染等因素導(dǎo)致術(shù)后PLTc下降。體外循環(huán)開始后PLTc可在5～10 min下降，但通?？杀３衷?00×109/L以上，并在5～7 d內(nèi)恢復(fù)，被認為是一個短暫的、一過性的、可逆的臨床過程[8]，而HIT誘導(dǎo)的血小板活化和PLTc突然下降通常發(fā)生在術(shù)后第4天和第14天[14]。若心臟手術(shù)患者PLTc于術(shù)后第4天開始顯著下降，并持續(xù)4 d以上，應(yīng)考慮HIT可能[6]。

其次，HIT患者可并發(fā)血栓形成，以靜脈血栓為主，與動脈血栓發(fā)生的比例約為4∶1，最常見的是下肢深靜脈血栓形成和肺栓塞[6]。然而，對于心臟術(shù)后HIT患者而言，動脈血栓更為常見[16]，發(fā)生率是靜脈血栓的8.5倍，動靜脈插管部位是HIT患者發(fā)生血栓的常見部位[17]。在體外生命支持中，與靜脈-靜脈體外膜肺氧合相比，靜脈-動脈體外膜肺氧合的HIT患者有可能出現(xiàn)更嚴重的PLTc減少和動脈血栓形成[18]。

5 診斷要點

目前，HIT的主流診斷思路是在4T's評分和PLTc動態(tài)監(jiān)測基礎(chǔ)上，聯(lián)合HIT抗體檢測和(或)血小板功能試驗進行排除診斷和確診[6]。對于心臟手術(shù)患者而言，由于術(shù)中有明確的肝素暴露史，并存在術(shù)中其他原因?qū)е碌难“鍦p少，故使心臟手術(shù)后疑似HIT病例多于確診病例，因此識別、診斷和及時治療HIT，同時避免過度診斷，在臨床上仍面臨挑戰(zhàn)。

5.1臨床評分系統(tǒng)

5.1.14T's評分：4T's評分是根據(jù)HIT疾病特點由血小板減少數(shù)量特征、時間特征、血栓形成類型，以及是否存在其他導(dǎo)致血小板減少的原因4個要素構(gòu)成的評分表，4項評分相加，根據(jù)得分確定HIT的可能性：≤3分為低度可能，4～5分為中度可能，6～8分為高度可能，根據(jù)分度來決定是否進一步行HIT檢查。4T's評分的陰性預(yù)測值接近100%，該評分系統(tǒng)簡單易操作，相關(guān)驗證研究較多，是目前國內(nèi)外指南主流的推薦評分系統(tǒng)。然而，4T's評分診斷的特異性不足，受到一定的限制，單純依賴該評分易造成過度診斷[6,11]。此外，4T's評分對外科ICU患者評估不夠準確[6,11,15]。

5.1.2HIT專家概率(HEP)評分：除4T's評分中的4個評分項目外，HEP評分還包括出血和明確的血小板減少等其他常見因素。一項前瞻性研究顯示，HEP評分在ICU患者中診斷HIT的價值優(yōu)于4T's評分，對ICU患者具有較高的特異性[19]。但由于HEP評分較4T's評分稍復(fù)雜，SISET指南建議優(yōu)先使用最廣泛的4T's評分作為HIT的一般診斷方法[11]。但也有文獻報道，HEP評分平均完成時間為4 min，對于ICU心臟術(shù)后患者來說，HEP評分可能更有利，但仍需更廣泛的研究證實，目前尚未被指南推薦[19]。

5.1.3GFHT-HIT評分：由于目前HIT評分系統(tǒng)存在不同程度的局限性，為更好地識別HIT，有研究團隊正在開發(fā)新的GFHT-HIT評分系統(tǒng)，一項研究前瞻性地將2280例HIT疑似病例納入衍生和驗證隊列，結(jié)果證實8個與HIT相關(guān)的客觀臨床特征(包括未分離肝素、治療劑量肝素、心臟手術(shù)體外循環(huán)、重大創(chuàng)傷、從抗凝到疑似HIT間隔5～21 d、PLTc在6 d內(nèi)下降≥40%、動靜脈血栓事件)，并建立模型構(gòu)建了一個新的HIT評分系統(tǒng)，這可能會指導(dǎo)HIT診斷和抗凝治療方面的決策，該評分值得進一步驗證和調(diào)查[20]。

5.2實驗室檢測

5.2.1動態(tài)檢測PLTc：在患者接受肝素治療前應(yīng)監(jiān)測患者的PLTc基線值，接受肝素治療后應(yīng)結(jié)合患者可能HIT風險制定PLTc監(jiān)測頻率[21]。接受肝素治療后發(fā)生PLTc減少且臨床醫(yī)生預(yù)測其HIT風險>1.0%者，監(jiān)測密度為每天1～2次，HIT風險<1.0%者，不建議進行多次檢測[6]。

5.2.2HIT抗體檢測：HIT抗體檢測的主要價值在于陰性排除[22]。HIT抗體檢測的適應(yīng)證包括：①4T's評分為中、高度臨床可能患者，但不包括心臟外科手術(shù)患者(心臟外科手術(shù)前HIT抗體檢測不能預(yù)測術(shù)后血栓并發(fā)癥或死亡風險)；②心臟外科術(shù)后5～14 d患者PLTc降至基線值的50%或更低時，尤其伴血栓事件發(fā)生的患者[6]。對于疑似HIT和4T's評分為低度可能性患者，美國血液病學指南不建議進行實驗室檢測[4]，但如果4T's評分存在不確定性，可進一步行HIT抗體檢測以排除診斷。

5.2.2.1免疫檢測：HIT抗體常見的檢測方法包括ELISA、乳膠凝集免疫分析法、膠體金法、自動乳膠增強比濁法、自動化學發(fā)光分析法，其中ELISA是目前免疫檢測的首選方法，其優(yōu)點在于敏感性高，但特異性有限[21]。一項大型多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，ELISA法識別HIT的敏感性高，但同時也出現(xiàn)了較高的假陽性率[23]。其余檢測方法共同優(yōu)點為敏感性高，檢測時間快，但同時也有不同程度的局限性，如乳膠凝集免疫分析法和膠體金法無法定量，結(jié)果可能受檢測者判讀影響，特異性有限。受采血時間和患者免疫狀態(tài)的影響，HIT抗體檢測陰性時，并不代表以后不發(fā)生HIT，因此需根據(jù)患者病情動態(tài)評估；反之，HIT抗體檢測弱陽性時，應(yīng)結(jié)合患者臨床癥狀動態(tài)觀察，避免過度診斷或漏診[21]。

5.2.2.2功能檢測：功能試驗包括5-羥色胺釋放試驗(SRA)、肝素誘導(dǎo)血小板活化試驗、光透射比濁法、全血采集法、流式細胞法。其中SRA被認為是HIT診斷的金標準，對HIT診斷具有高敏感度和高特異度，但操作非常復(fù)雜且耗時，還需要特殊設(shè)備，由于許多醫(yī)院不具備檢測條件而限制了其使用。其余檢測方法共同優(yōu)點為特異度高，其局限性均為需要確認與HIT抗體有反應(yīng)的健康人新鮮血小板，耗時且敏感度有限，不適用于急診，需要特殊設(shè)備[15,21]。值得注意的是，替格瑞洛可能導(dǎo)致HIT患者肝素誘導(dǎo)血小板活化試驗假陰性，其他抗血小板藥物也可能導(dǎo)致HIT功能檢測假陰性結(jié)果，其機制及避免假陰性功能檢測的方法尚需進一步研究及驗證[15]。

5.2.3新型PF4依賴性P-選擇素表達檢測(PEA)：PEA是基于PF4誘導(dǎo)的血小板被“致病性”肝素誘導(dǎo)抗體發(fā)現(xiàn)，該抗體與PF4誘導(dǎo)的血小板結(jié)合，誘導(dǎo)CD32依賴的血小板活化和P-選擇素表面表達[24]。相關(guān)前瞻性研究結(jié)果顯示，PEA對檢測致病性HIT抗體具有很高的準確性，并不低于SRA[25]。另一項多中心、前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，SRA與PEA在診斷準確率和敏感度分析中相似，且PEA在技術(shù)上更簡單，不需要放射性試劑，使用血小板比SRA少約20倍，PEA有潛力促進快速、準確地診斷HIT，減少不必要的非肝素抗凝治療[24]。

5.2.4其他檢測：監(jiān)測血栓相關(guān)指標如D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物和血栓彈力圖等有助于判斷患者是否存在血栓風險和血液高凝狀態(tài)[21]。另外超聲研究發(fā)現(xiàn)，12%～44%無癥狀HIT患者存在下肢深靜脈血栓形成[11]。因此，即使在HIT無癥狀的情況下，也應(yīng)當積極完善血管彩超檢查排除血栓的存在。

6 治療現(xiàn)狀

HIT管理的基礎(chǔ)是血栓風險最小化[11]，治療的基礎(chǔ)是消除肝素暴露，并啟用非肝素抗凝替代治療[15]。HIT治療分為初始治療階段和維持治療階段，其中初始治療階段主要是非肝素類抗凝藥物阿加曲班、比伐盧定、磺達肝癸鈉胃腸外給藥；維持治療階段藥物包括華法林和新型口服抗凝藥物(DOACs)，個別情況下(如孕婦)可使用磺達肝癸鈉，也有小樣本研究探討使用DOACs作為HIT初始抗凝治療和(或)維持用藥[6]。

6.1初始治療階段 在非肝素類抗凝藥物中，比伐盧定是心臟手術(shù)中使用最多的替代藥物，其療效與肝素相當，安全性也得到證實。其他非肝素類抗凝藥物如阿加曲班，因藥代動力學特性、解毒劑的缺乏和無效的監(jiān)測使其不適合在術(shù)中使用，而更適合用于術(shù)前或術(shù)后抗凝[9,26]，但由于其具有半衰期短、起效快、不與PF4結(jié)合、治療劑量下不引起血小板減少還能抑制血小板活化等潛在優(yōu)點，是美國和歐洲批準用于HIT預(yù)防和治療的藥物[11,14,27]。此外，由于心臟外科手術(shù)患者多合并腎功能不全，故不經(jīng)腎臟代謝的阿加曲班在心臟術(shù)后發(fā)生HIT患者中應(yīng)用廣泛，是嚴重腎功能損傷(肌酐清除率<30 ml/min)患者的首選抗凝劑[5]。但由于阿加曲班完全由肝臟代謝，因此需要根據(jù)患者肝功能情況調(diào)整劑量[4]。一項貝葉斯網(wǎng)絡(luò)薈萃分析顯示，與比伐盧定、重組水蛭素、地西盧定和達那肝素相比，應(yīng)用阿加曲班患者的住院時間最短，出血、血栓栓塞率和病死率最低[28]。

6.2維持治療階段 維持治療階段主要為向華法林抗凝治療過渡。華法林是維生素K拮抗劑，由于起效緩慢，因此在HIT急性期禁止使用華法林，若使用可能會因抑制蛋白C和蛋白S活性，導(dǎo)致皮膚壞死、靜脈性肢體壞疽[6,11]。當HIT確診時，接受維生素K拮抗劑治療患者必須停藥，并使用維生素K逆轉(zhuǎn)治療[29]。初始治療給予非肝素類抗凝藥物靜脈應(yīng)用后，待PLTs升至150×109/L或恢復(fù)至基線水平，后續(xù)維持抗凝治療藥物華法林應(yīng)與初始治療的非肝素類抗凝藥物重疊至少5 d，初始劑量≤3 mg/d，國際標準化比值(INR)2.0～3.0[6]。

另外，長期住院患者可能存在潛在的維生素K缺乏，因此進行華法林橋接治療時應(yīng)謹慎。華法林引起的皮膚壞死是一種罕見的并發(fā)癥，國外有文獻報道，1例HIT患者在阿加曲班與華法林橋接的過程中，INR從1.91升至9.39，停阿加曲班后INR降至6.42，隨后患者出現(xiàn)了雙上肢及右下肢皮膚壞死[30]。其原因與該患者長期住院存在潛在的維生素K缺乏相關(guān)，導(dǎo)致INR變化，且經(jīng)檢測該患者蛋白C和蛋白S水平明顯下降也促進了華法林引起皮膚壞死的發(fā)展。因此，當橋接華法林過程中出現(xiàn)INR超高水平時，應(yīng)如何臨床決策以提高用藥安全性還有待進一步研究。

與華法林相比，DOACs具有起效快、無須橋接和監(jiān)測INR等優(yōu)點，正在成為治療急性HIT和HIT合并血栓形成的一種替代藥物，關(guān)于DOACs用于HIT治療的臨床經(jīng)驗主要集中于利伐沙班[11,15,31]，也有個案報道艾多沙班用于HIT維持治療的成功經(jīng)驗[32]，然而相關(guān)臨床數(shù)據(jù)都非常有限，尚需進一步研究。DOACs已納入美國血液病學指南成為有條件的推薦，即對于臨床穩(wěn)定、平均出血風險的患者，磺達肝癸鈉和DOACs是合理的選擇[4]。但目前研究并不支持在所有患者中使用DOACs[33]，例如HIT合并廣泛血栓栓塞性疾病急性期患者不建議使用DOACs[29]。

7 問題和展望

由于診斷手段不足，HIT的確切發(fā)生率尚不清楚。HIT的總發(fā)病率不高，發(fā)病因素與肝素的使用類型、劑量、制劑來源、給藥方式和患者人群等相關(guān)，其中心臟外科手術(shù)患者是HIT高風險人群。近年來國內(nèi)相關(guān)文獻多為單中心、個案報道，而與國內(nèi)龐大的肝素使用人群不符，目前國內(nèi)HIT診治仍處于認識不足的階段，仍需進一步研究數(shù)據(jù)支持[6,21]。

HIT的病理生理機制與HIT抗體的生成有關(guān)，但并非所有產(chǎn)生HIT抗體的患者都會發(fā)生HIT，也不是所有HIT患者都會發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥，其病理生理機制可能涉及特定的基因多態(tài)性，特別是HIT發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥的風險，其中已證實FcγRⅡA H131R多態(tài)性與HIT血栓栓塞并發(fā)癥之間的關(guān)聯(lián)，未來可能會發(fā)現(xiàn)更多的基因多態(tài)性，從而解釋對HIT抗體的不同反應(yīng)[15-16]。

目前，HIT的診斷主要依靠4T's評分及HIT抗體檢測，但二者均存在不同程度的局限性，且4T's評分對于ICU心臟術(shù)后患者準確性低，HEP評分和GFHT-HIT評分或是新選擇，但還需進一步驗證，以針對更具體的研究人群。HIT抗體檢測有助于HIT早期識別，相關(guān)研究表明，HIT抗體檢測陽性早于臨床懷疑HIT患者[34-35]。然而，HIT抗體檢測成本高且尚無收費標準，目前國內(nèi)能夠常規(guī)檢測HIT抗體的實驗室仍較少[22]。因此，與SRA相比，在技術(shù)上更簡單且準確率和敏感度相似的PEA成為新選擇，但仍需進一步研究驗證。

臨床一旦確診或高度懷疑HIT，應(yīng)立即停止肝素暴露并啟用非肝素抗凝治療，除指南中建議的常規(guī)治療方法外，皮下注射磺達肝癸鈉或為另一種選擇，但需要更進一步的研究[36]，待血小板回升后逐步過渡到華法林或DOACs，尤其需注意與華法林的橋接管理。對于術(shù)前確診HIT需行手術(shù)的患者，已有少數(shù)病例證實術(shù)中治療性血漿置換是一種有價值的處理HIT抗體的輔助手段[37]。另外有體外實驗發(fā)現(xiàn)，新型P2Y12抑制劑坎格雷洛可能有預(yù)防心臟手術(shù)中肝素誘導(dǎo)血小板聚集的潛力，但其安全性尚未證實[38]。與血漿置換相比，靜脈注射多價免疫球蛋白侵入性小、成本及不良反應(yīng)發(fā)生率低，是一種很有前途的策略[39]。另外，由于核酸適配體已被證明能與PF4和凝血酶形成復(fù)合物，可能與HIT發(fā)生機制相關(guān)，核酸適配體NU172目前正作為一種抗凝血劑，用于心臟病治療，未來在HIT治療中使用核酸適配體的可行性仍需進一步研究[29,40]。

8 小結(jié)

HIT的診斷和治療管理是一個不斷發(fā)展的領(lǐng)域。由于HIT在心臟術(shù)后患者中的發(fā)病率較高，以及相關(guān)指南的逐年更新，臨床醫(yī)生對心臟術(shù)后HIT的認識逐漸加深，在HIT的診斷和臨床決策上逐步完善，但由于目前HIT診斷手段上的局限及在治療管理上面臨病情變化的復(fù)雜性，仍然存在許多困惑，但不斷有新的評估系統(tǒng)、檢驗技術(shù)和藥物治療手段出現(xiàn)，為未來HIT的早期診斷、規(guī)范治療、預(yù)后改善帶來了希望。