蔚芳芳， 趙 琪， 楊麗萍， 王臣玉

（青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院檢驗科，山東 煙臺 264000）

2020年發(fā)布的腫瘤流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，在女性中，乳腺癌仍是發(fā)病率最高的腫瘤，女性新增病例數(shù)居首位，死亡率僅次于肺癌[1]。據(jù)統(tǒng)計，約14%的浸潤性乳腺癌患者癌組織中存在人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性表達(dá)，HER-2陽性往往提示預(yù)后不良，是臨床判斷療效和預(yù)后評價的重要因子[2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，血液中多種細(xì)胞可影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，如中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞可反映乳腺癌、肺癌、胃癌等多種惡性腫瘤的炎性狀態(tài)[3]。本研究旨在通過分析乳腺癌組織HER-2表達(dá)與血液學(xué)參數(shù)的關(guān)系，為臨床評估乳腺癌病情提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2019年1—12月青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院浸潤性乳腺癌患者133例，均經(jīng)病理學(xué)確診。所有患者均為女性，年齡20～70歲。對所有患者的乳腺癌組織進(jìn)行HER-2免疫組化和/或熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測。根據(jù)HER-2檢測結(jié)果，將133例患者分為HER-2陽性組（30.83%，41例）和HER-2陰性組（69.17%，92例）。本研究通過青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核，所有患者知情同意。

1.2 方法

采集所有患者術(shù)前晨起空腹靜脈血，乙二胺四乙酸抗凝，用于檢測血常規(guī)。采用日本希森美康公司XN-2000全自動血液分析儀及配套試劑檢測白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞百分比、嗜堿性粒細(xì)胞計數(shù)、嗜堿性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比、單核細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞百分比、紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血細(xì)胞壓積、平均紅細(xì)胞體積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞體積分布寬度（red cell volume distribution width，RDW）、血小板計數(shù)、血小板比容、平均血小板體積、血小板體積分布寬度（platelet distribution width，PDW）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血液學(xué)參數(shù)鑒別HER-2陽性的效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌患者組織HER-2表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

133例乳腺癌患者HER-2表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)（P<0.05），與年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、TNM分期、世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分級無關(guān)（P>0.05）。見表1。

表1 乳腺癌患者組織HER-2表達(dá)與臨床病理特征關(guān)系例

2.2 乳腺癌患者HER-2表達(dá)與血液學(xué)參數(shù)的關(guān)系

與HER-2陰性組比較，HER-2陽性組RDW明顯升高（P<0.05），PDW明顯降低（P<0.05）；其他血液學(xué)參數(shù)2個組之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 HER-2陽性組與HER-2陰性組血液學(xué)參數(shù)比較

2.3 RDW和PDW鑒別腺癌患者HER-2陽性的效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，以13.35%為最佳臨界值，RDW診斷HER-2陽性乳腺癌的曲線下面積為0.61，敏感性和特異性分別為68.29%和58.70%；以49.70 fL為最佳臨界值，PDW診斷HER-2陽性乳腺癌的曲線下面積為0.60，敏感性和特異性分別為46.34%和75.00%。見圖1。

圖1 RDW、PDW鑒別HER-2陽性的ROC曲線

2.4 乳腺癌患者RDW、PDW水平與組織HER-2表達(dá)的關(guān)系

高水平RDW（≥13.35%）與乳腺癌組織HER-2表達(dá)有關(guān)（P=0.004），低水平PDW（<49.70 fL）與組織HER-2表達(dá)有關(guān)（P=0.015）。見表3。

表3 乳腺癌患者RDW、PDW水平與組織HER-2表達(dá)關(guān)系例

3 討論

近年來，乳腺癌發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，HER-2已成為抗HER-2靶向藥物療效評價的重要分子標(biāo)志物[4]。但臨床診斷乳腺癌和評估病情尚需發(fā)掘早期的敏感指標(biāo)[5]。鉬靶、B超等影像學(xué)檢查是乳腺癌主要的篩查方法，金標(biāo)準(zhǔn)是病理學(xué)檢查，但外周血血常規(guī)檢測因操作簡便、成本低等優(yōu)勢，在臨床上有更好的普及性[6]。目前關(guān)于乳腺癌早期診斷的研究多集中在白細(xì)胞、血小板、C反應(yīng)蛋白和D-二聚體等炎癥指標(biāo)[7]，但本研究中結(jié)果顯示，白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)以及中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等在HER-2陽性組、HER-2陰性組之間未見明顯差異（P>0.05）；與HER-2陰性組相比，HER-2陽性組RDW明顯升高（P<0.05），PDW明顯降低（P<0.05）。

RDW可反映紅細(xì)胞體積差異，在炎癥性疾病、心血管疾病、感染性疾病預(yù)后評估中有重要意義，近年有研究發(fā)現(xiàn)其與乳腺癌病情發(fā)展、療效監(jiān)測和預(yù)后有一定關(guān)系[8]。YAO等[9]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者術(shù)前RDW越高，生存期越短，預(yù)后越差。SERETIS等[10]發(fā)現(xiàn)，RDW升高與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、HER-2表達(dá)密切相關(guān)，可作為乳腺癌病情評估的輔助工具。本研究結(jié)果也顯示，HER-2陽性乳腺癌患者RDW明顯升高，高水平RDW（≥13.35%）與乳腺癌組織HER-2表達(dá)有關(guān)，但兩者作用機制尚不清楚，可能是由于慢性炎癥反應(yīng)引起紅細(xì)胞成熟障礙或無效生成，被釋放入血后使外周血紅細(xì)胞體積異質(zhì)性增加，RDW升高。有研究發(fā)現(xiàn)，HER-2表達(dá)差異導(dǎo)致的乳腺癌患者慢性炎癥反應(yīng)程度不同[11]。

PDW和平均血小板體積是反映血小板體積的指標(biāo)，是血小板活化標(biāo)志物。PDW水平升高可能是由于血液循環(huán)中同時出現(xiàn)成熟血小板和不成熟血小板，且伴異常血栓形成導(dǎo)致的。推測可能機制是：腫瘤細(xì)胞為滿足自身生長需求，分泌多種炎癥因子，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6，促使巨核細(xì)胞成熟不均勻，導(dǎo)致大量不成熟血小板產(chǎn)生，并進(jìn)入血液循環(huán)，這些不成熟血小板擁有不同大小和特性[12]。有文獻(xiàn)報道，中高水平平均血小板體積和低水平PDW是結(jié)腸癌、肝癌患者不良預(yù)后的標(biāo)志物[13-14]。TAKEUCHI等[12]發(fā)現(xiàn)，HER-2陽性乳腺癌患者PDW明顯低于HER-2陰性乳腺癌患者，與本研究結(jié)果一致。HER-2陽性乳腺癌患者往往預(yù)后不良，因此血液學(xué)參數(shù)PDW可能是乳腺癌預(yù)后評價的重要參考指標(biāo)，且在臨床上易獲取，有助于實現(xiàn)乳腺癌的早期診斷，但尚需更深入的研究來分析乳腺癌患者中不同HER-2表達(dá)與血小板活化程度的關(guān)系。

綜上所述，高水平RDW和低水平PDW與乳腺癌患者HER-2表達(dá)有關(guān)，對乳腺癌的病情評估、預(yù)后評價和治療方案的選擇有重要參考價值。本研究樣本量有限，后續(xù)將增加樣本量進(jìn)一步驗證。此外，尚需探究乳腺癌組織HER-2表達(dá)與高水平RDW、低水平PDW之間潛在的生物學(xué)機制。