鄭建軍，段傳梅，吳陽(yáng)陽(yáng)

(鹿邑真源醫(yī)院 內(nèi)分泌/消化科，河南 周口 477200)

目前，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是肝硬化的主要病因。早期肝硬化患者無(wú)明顯癥狀，當(dāng)患者進(jìn)入失代償期后，臨床多表現(xiàn)為食欲不振、腹水等，如未得到及時(shí)有效治療，較易繼發(fā)門(mén)靜脈血栓、消化道出血等嚴(yán)重情況[1]。因此，臨床對(duì)HBV感染引發(fā)的已經(jīng)進(jìn)入失代償期的肝硬化患者盡早診斷并進(jìn)行合理治療，可以有效控制病情的進(jìn)展[2]。目前，臨床上常把恩替卡韋用于HBV感染引發(fā)的已經(jīng)進(jìn)入失代償期的肝硬化的抗病毒治療中，可快速、有效地改善和控制患者的肝纖維化進(jìn)展，恢復(fù)肝功能，且能有效抑制HBV病毒復(fù)制，從而促進(jìn)臨床癥狀改善，但單獨(dú)使用對(duì)部分患者的療效單一，效果欠佳，需聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療，以提高療效[3]。前列地爾為血管活性類(lèi)藥物，具有較好的擴(kuò)張血管、改善機(jī)體微循環(huán)的效果[4]。本研究旨在探討前列地爾聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化失代償期的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性納入2018年4月至2020年4月鹿邑真源醫(yī)院收治的164例乙型肝炎肝硬化失代償期患者。根據(jù)治療方案將患者分為參照組(82例)和觀(guān)察組(82例)。參照組：男45例，女37例；年齡35～72(50.28±2.84)歲；肝硬化病程5～11(8.54±0.82)a；體質(zhì)量指數(shù)21.83～26.54(23.73±0.72)kg·m-2。觀(guān)察組：男47例，女35例；年齡33～73(51.32±2.65)歲；肝硬化病程4～10(8.37±0.75)a；體質(zhì)量指數(shù)21.35～26.94(23.28±0.83)kg·m-2。兩組性別、年齡、肝硬化病程、體質(zhì)量指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)鹿邑真源醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且處于肝硬化失代償期；②臨床病歷資料完整；③同意本研究用藥方案且簽署研究知情同意書(shū)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他肝臟相關(guān)疾??；②對(duì)前列地爾、恩替卡韋過(guò)敏；③有嚴(yán)重精神障礙無(wú)法配合；④伴有嚴(yán)重的心血管疾病或造血功能障礙；⑤合并其他惡性腫瘤；⑥藥物治療配合度低或中途退出治療。

1.3 治療方法

1.3.1參照組 在常規(guī)護(hù)肝治療的基礎(chǔ)上，給予參照組患者恩替卡韋(長(zhǎng)治市三寶生化藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20173327)治療，口服給藥，每日1次，每次0.5 mg。連續(xù)治療4周。

1.3.2觀(guān)察組 觀(guān)察組患者在參照組用藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合前列地爾(蓬萊諾康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100179)治療。將10 μg前列地爾在100 mL生理鹽水中溶解后，靜脈滴注，每日1次。連續(xù)治療4周。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

1.4.1療效 治療4周后，對(duì)患者的療效進(jìn)行評(píng)估。無(wú)效：患者的臨床表現(xiàn)和癥狀無(wú)任何變化，甚至出現(xiàn)加重現(xiàn)象，肝功能指標(biāo)無(wú)降低或升高。有效：患者的臨床表現(xiàn)和癥狀有所改善，肝功能恢復(fù)顯著。顯效：患者的臨床表現(xiàn)和癥狀完全好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常。治療總有效率為顯效率與有效率之和。

1.4.2肝功能 治療前、治療4周后采集入選患者晨起的空腹外周靜脈血約5 mL，經(jīng)離心半徑8 cm、3 500 r·min-1的速率離心10 min后，采集上層血清，采用貝克曼AU580型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，GPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT)、白蛋白(albumin，Alb)、總膽紅素(total bilirubin，T-Bil)。

1.4.3肝纖維化指標(biāo) 采集患者血清，采集方法同1.4.2處。采用放射免疫法檢測(cè)血清層黏連蛋白(laminin，LN)、Ⅳ型膠原、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、Ⅲ型前膠原(procollagen type Ⅲ，PC Ⅲ)水平。

1.4.4血清炎癥因子 采集患者血清，采集方法同1.4.2處。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)患者血清炎癥因子水平，包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。

2 結(jié)果

2.1 治療總有效率治療4周后，與參照組比較，觀(guān)察組治療總有效率較高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療總有效率比較(n，%)

2.2 肝功能治療前，觀(guān)察組和參照組GPT、GOT、Alb、T-Bil水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀(guān)察組GPT、GOT、T-Bil水平低于參照組，Alb水平高于參照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.3 肝纖維化指標(biāo)治療前，觀(guān)察組和參照組LN、Ⅳ型膠原、HA、PC Ⅲ水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀(guān)察組LN、Ⅳ型膠原、HA、PC Ⅲ水平均低于參照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

2.4 血清炎癥因子治療前，觀(guān)察組和參照組TNF-α、hs-CRP、IL-6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀(guān)察組TNF-α、hs-CRP、IL-6水平低于參照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

3 討論

目前，HBV感染是肝硬化的首要原因，病毒持續(xù)高水平可引起肝臟出現(xiàn)炎癥，長(zhǎng)時(shí)間處于炎癥狀態(tài)可導(dǎo)致肝纖維化，最終致使肝硬化，嚴(yán)重影響患者身體健康、生命安全。因此，臨床應(yīng)及時(shí)給予此類(lèi)患者有效的治療，抑制病毒復(fù)制，從而控制病情進(jìn)一步發(fā)展[6]。

目前，臨床上常把恩替卡韋用于HBV感染引發(fā)的已經(jīng)進(jìn)入失代償期的肝硬化的抗病毒治療中。恩替卡韋可轉(zhuǎn)化為三磷酸核苷類(lèi)似物，通過(guò)特異性與HBV DNA聚合酶相結(jié)合，抑制其活性，從而抑制HBV復(fù)制，具有藥物起效快、耐藥性較低、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，能有效恢復(fù)患者的肝功能，顯著改善和控制患者的肝纖維化進(jìn)展程度，從而促進(jìn)患者臨床癥狀的改善，但單獨(dú)使用對(duì)部分患者的治療效果欠佳，需聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療，以提高治療效果[7-8]。前列地爾的主要成分為脂微球包裹的前列腺素E1，可顯著改善肝臟的微循環(huán)狀態(tài)，且對(duì)肝臟受損血管具有靶向性，不良反應(yīng)較少，能有效降低門(mén)靜脈壓力，促進(jìn)肝腎微血管改善，從而抑制肝纖維化進(jìn)展，恢復(fù)免疫調(diào)節(jié)功能。此外，前列地爾可有效抑制機(jī)體炎癥因子的分泌、釋放，減少機(jī)體氧自由基的生成，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能降低肝細(xì)胞的自身免疫受損程度[9-11]。張國(guó)順等[12]研究結(jié)果顯示，對(duì)HBV感染引發(fā)的失代償期的肝硬化患者采用恩替卡韋與前列地爾聯(lián)合治療，可有效降低門(mén)脈高壓性胃病及腸源性?xún)?nèi)毒素血癥的發(fā)生，改善肝功能及胃腸道循環(huán)，從而促進(jìn)患者臨床癥狀的改善。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組治療總有效率及治療4周后患者的肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)優(yōu)于參照組。這表明對(duì)乙型肝炎肝硬化失代償期患者采用前列地爾聯(lián)合恩替卡韋的治療效果顯著，可有效恢復(fù)患者的肝功能，改善和控制患者的肝纖維化進(jìn)展程度。

血清炎癥因子TNF-α、hs-CRP、IL-6可能參與肝細(xì)胞損傷介導(dǎo)過(guò)程，刺激肝臟成纖維細(xì)胞增殖，促使纖維蛋白沉著，且其水平與肝細(xì)胞受損程度呈正相關(guān)[13]。本研究結(jié)果表明，治療4周后，觀(guān)察組TNF-α、hs-CRP、IL-6水平低于參照組。這說(shuō)明對(duì)HBV感染的失代償期肝硬化患者采用前列地爾聯(lián)合恩替卡韋治療可有效改善機(jī)體血清炎癥因子水平。

綜上可知，對(duì)乙型肝炎肝硬化失代償期患者采用前列地爾聯(lián)合恩替卡韋的治療效果顯著，可有效恢復(fù)患者的肝功能，改善和控制患者的肝纖維化進(jìn)展程度，減輕炎癥反應(yīng)程度。