張楠 左文行 吳錦暉

癡呆癥是一種慢性、進(jìn)行性、最終可能致命的神經(jīng)退行性疾病。全世界約有5500萬(wàn)人患有癡呆癥，預(yù)計(jì)2050年將增加到1.39億[1]。中國(guó)是世界上癡呆病人人數(shù)最多的國(guó)家，2016年全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，從1990年到2016年，中國(guó)60歲以上人群癡呆患病率增長(zhǎng)了5.6%，而全球平均患病率僅增加了1.7%[2]，這為中國(guó)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及病人家庭帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和護(hù)理壓力[3]。

癡呆癥的病程因人而異，預(yù)后難以預(yù)測(cè)，病死率隨年齡的增長(zhǎng)而顯著增加[4]。晚期癡呆癥與其他終末期疾病之間存在重要區(qū)別，病人的認(rèn)知、語(yǔ)言障礙以及有限的決策能力使得滿足其醫(yī)療需求的過(guò)程更加復(fù)雜[5]。緩和醫(yī)療傳統(tǒng)上側(cè)重于癌癥病人的護(hù)理，尚未普遍應(yīng)用于癡呆病人。2014年歐洲姑息治療協(xié)會(huì)(EAPC)發(fā)布的“定義老年癡呆病人最佳緩和醫(yī)療”白皮書指出，癡呆癥與其他限制生命的疾病具有不同軌跡，如何在癡呆癥的各個(gè)階段實(shí)施緩和醫(yī)療需要進(jìn)一步研究[6]。2018年英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)發(fā)布指南，建議緩和醫(yī)療應(yīng)基于需求靈活應(yīng)用，原則上從癡呆癥診斷時(shí)即可開(kāi)始；因癡呆病人多在早期表達(dá)個(gè)人醫(yī)療需求，預(yù)立醫(yī)療自主計(jì)劃對(duì)其非常重要[7]。但目前對(duì)癡呆病人實(shí)行緩和醫(yī)療的證據(jù)數(shù)量和可靠性有限，緩和醫(yī)療在中國(guó)的發(fā)展也存在護(hù)理機(jī)構(gòu)不能滿足病人需要[8]、醫(yī)護(hù)專業(yè)知識(shí)缺乏、理念普及差等諸多挑戰(zhàn)[9]。本文旨在評(píng)估實(shí)施緩和醫(yī)療對(duì)老年癡呆病人生活質(zhì)量、癥狀負(fù)擔(dān)和護(hù)理偏好討論的影響。

1 方法

1.1 檢索策略 遵循Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)[10]和PRISMA指南[11]進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。計(jì)算機(jī)檢索Embase、MEDLINE、CENTRAL、APA PsycInfo、CINAHL、Web of Science、ClinicalTrials.gov、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)限為建庫(kù)至2021年12月8日。使用醫(yī)學(xué)主題詞、自由詞和布爾邏輯運(yùn)算符相組合的方法。其他來(lái)源包括網(wǎng)絡(luò)搜索和納入研究及相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)審查 針對(duì)癡呆病人實(shí)行緩和醫(yī)療干預(yù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。納入由公認(rèn)的評(píng)估工具診斷的任何類型和階段的老年癡呆病人。研究地點(diǎn)可在家中、療養(yǎng)院或醫(yī)院。對(duì)干預(yù)措施的判斷參照2014年EAPC白皮書建議的11個(gè)領(lǐng)域[6]以及2018年NICE緩和醫(yī)療指南建議的8個(gè)領(lǐng)域[7]。對(duì)照組為常規(guī)護(hù)理。研究結(jié)果至少包括生活質(zhì)量、癥狀負(fù)擔(dān)和護(hù)理偏好討論中的1項(xiàng)，以EAPC對(duì)緩和醫(yī)療的定義和結(jié)果測(cè)量[12]制定結(jié)局指標(biāo)。排除文獻(xiàn)綜述、會(huì)議摘要、病例報(bào)告，以及非中、英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 合并所有檢索結(jié)果并刪除重復(fù)引文，篩選標(biāo)題和摘要，排除明確不相關(guān)的引文后進(jìn)行全文篩選，通過(guò)討論解決分歧。由2名研究者獨(dú)立完成數(shù)據(jù)提取以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。提取的數(shù)據(jù)主要包括研究基本信息、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估數(shù)據(jù)、結(jié)果數(shù)據(jù)等。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 由2名研究者依據(jù)Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)獨(dú)立進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，通過(guò)討論解決分歧。對(duì)于整群RCT，將招募偏倚納入其他偏倚的評(píng)估中。每個(gè)條目的偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能判斷為“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”或“不確定風(fēng)險(xiǎn)”。

1.5 數(shù)據(jù)綜合與分析 每項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)需包含隨訪期間進(jìn)行護(hù)理偏好討論的病人數(shù)，或基線和最后時(shí)間點(diǎn)的生活質(zhì)量評(píng)分或癥狀負(fù)擔(dān)評(píng)分的均值及標(biāo)準(zhǔn)差，才考慮納入到Meta分析。由于不同研究使用不同量表測(cè)量生活質(zhì)量和癥狀負(fù)擔(dān)，選擇標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)作為匯總統(tǒng)計(jì)量[13]。SMD不能校正度量方向的差異，如果某些量表以較高的分?jǐn)?shù)提示較差的生活質(zhì)量或癥狀控制不佳時(shí)，需將相關(guān)數(shù)據(jù)乘以-1以確保所有量表的度量指向同一方向[10]。鑒于研究的特點(diǎn)，連續(xù)型變量的SMD和相應(yīng)的95%CI及二分類變量的RR和相應(yīng)的95%CI均以隨機(jī)效應(yīng)模型合并。研究間的異質(zhì)性通過(guò)I2值評(píng)估[14]，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)排除單項(xiàng)研究后判斷每項(xiàng)研究對(duì)結(jié)果匯總估計(jì)值的影響進(jìn)行敏感性分析。Meta分析使用Stata 17.0 BE軟件進(jìn)行。由于每個(gè)結(jié)果Meta分析中包含的研究數(shù)量較少，故未評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 依據(jù)檢索策略獲得3246條引文，補(bǔ)充其他來(lái)源引文10條。去除重復(fù)后篩選2104條引文的標(biāo)題和摘要，再次排除2030條引文，對(duì)剩余74條引文的全文進(jìn)行全面評(píng)估。最終13項(xiàng)研究納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)，11項(xiàng)研究納入Meta分析。

2.2 納入研究的特點(diǎn)和偏倚風(fēng)險(xiǎn) 13項(xiàng)研究共包含3394例老年癡呆病人(平均年齡為82.0歲，65.8%為女性)。其中，8項(xiàng)研究(62%)納入晚期癡呆病人，1項(xiàng)研究(7%)僅納入輕度至中度癡呆病人，4項(xiàng)研究(31%)納入的癡呆病人未進(jìn)行疾病嚴(yán)重程度劃分；2項(xiàng)研究(15%)在醫(yī)院進(jìn)行，4項(xiàng)研究(31%)在病人家中進(jìn)行，7項(xiàng)研究(54%)在療養(yǎng)院或醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)進(jìn)行；緩和醫(yī)療干預(yù)包括但不限于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)管理、緩和醫(yī)療咨詢、個(gè)性化建議、護(hù)理計(jì)劃討論和輔助決策。見(jiàn)表1。圖1總結(jié)了納入的單個(gè)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明大多數(shù)研究的隨機(jī)序列生成、結(jié)果評(píng)估者盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整和選擇性報(bào)告的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低；一些研究的分配隱藏不明確，通過(guò)評(píng)估全文判斷其風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低；大多數(shù)研究在參與者和研究人員的盲法上具有高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，這是由于許多緩和醫(yī)療干預(yù)措施的性質(zhì)，不可能對(duì)所有參與者和研究人員施盲；由于整群RCT研究較多，也存在較高的招募偏倚。

表1 納入研究的基本特征

圖1 每項(xiàng)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)條目判斷

2.3 生活質(zhì)量 共7項(xiàng)研究評(píng)估了癡呆病人的生活質(zhì)量(Agar 2017[15]、Menn 2012[22]、Tilburgs 2020[27]、Alili 2020[17]、Froggatt 2020[19]、Possin 2019[24]、Thyrian 2017[26])，其中Agar 2017[15]未報(bào)告終點(diǎn)數(shù)據(jù)，Menn 2012[22]、Possin 2019[24]的數(shù)據(jù)格式無(wú)法納入，其余4項(xiàng)研究結(jié)果均可納入到Meta分析。4項(xiàng)研究所使用的生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表有：晚期癡呆生活質(zhì)量量表(QUALID)、阿爾茨海默癥生活質(zhì)量(QOL-AD)、癡呆癥生活質(zhì)量問(wèn)卷(DEMQOL)。進(jìn)行Meta分析時(shí)對(duì)QUALID所測(cè)數(shù)據(jù)的度量方向進(jìn)行了校正，結(jié)果顯示，4項(xiàng)研究之間具有明顯的異質(zhì)性(I2=79.7%，P=0.002)，緩和醫(yī)療與癡呆病人較高的生活質(zhì)量無(wú)關(guān)(SMD=-0.04，95%CI：-0.43～0.35)，且排除單個(gè)研究后對(duì)該結(jié)果沒(méi)有影響。

2.4 癥狀負(fù)擔(dān) 6項(xiàng)研究評(píng)估了癡呆病人的癥狀負(fù)擔(dān)(Agar 2017[15]、Callahan 2006[18]、Froggatt 2020[19]、Thyrian 2017[26]、Hanson 2017[20]、Reinhardt 2014[25])，所有研究結(jié)果都可納入到Meta分析。納入的研究所使用的癥狀負(fù)擔(dān)評(píng)估量表有：癡呆癥臨終癥狀管理量表(SM-EOLD)和神經(jīng)精神病學(xué)問(wèn)卷(NPI)。進(jìn)行Meta分析時(shí)對(duì)NPI所測(cè)數(shù)據(jù)的度量方向進(jìn)行了校正，結(jié)果顯示，6項(xiàng)研究之間具有明顯的異質(zhì)性(I2=80.8%，P<0.001)，緩和醫(yī)療與癡呆病人癥狀改善無(wú)關(guān)(SMD=0.26，95%CI：-0.06～0.58)，且排除單個(gè)研究后對(duì)該結(jié)果沒(méi)有影響。

2.5 護(hù)理偏好討論 5項(xiàng)研究記錄了對(duì)護(hù)理偏好的討論(Hanson 2019[21]、Mitchell 2018[23]、Tilburgs 2020[27]、Ahronheim 2000[16]、Hanson 2017[20])，所有研究結(jié)果都可納入到Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，5項(xiàng)研究之間具有明顯的異質(zhì)性(I2=87.3%，P<0.001)，與常規(guī)護(hù)理相比，緩和醫(yī)療的實(shí)施與護(hù)理偏好討論顯著相關(guān)(RR=2.11，95%CI：1.14～3.90，P=0.017)，且排除單個(gè)研究后對(duì)該結(jié)果沒(méi)有影響。

3 討論

本文納入的13項(xiàng)研究都有一定程度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的納入標(biāo)準(zhǔn)未限定癡呆的嚴(yán)重程度是基于2018年NICE癡呆指南——鑒于癡呆進(jìn)展的不可預(yù)測(cè)性，緩和醫(yī)療原則上應(yīng)從診斷癡呆時(shí)開(kāi)始[7]。人口老齡化和癡呆癥患病率的升高增加了社會(huì)對(duì)緩和醫(yī)療的需求[28]，但目前沒(méi)有足夠的證據(jù)支持這種干預(yù)措施。癡呆病人的認(rèn)知障礙會(huì)限制其個(gè)人醫(yī)療需求的表達(dá)和相關(guān)臨床癥狀的表現(xiàn)，為其選擇合適的結(jié)局指標(biāo)和有效的測(cè)量工具難度較大。由于癡呆癥的診斷工具不斷改進(jìn)，還需要進(jìn)一步研究以制定適合癡呆癥各個(gè)階段的緩和醫(yī)療計(jì)劃[29]。

本文從3個(gè)方面對(duì)研究間的結(jié)果進(jìn)行比較，并對(duì)可合并的結(jié)果進(jìn)行了Meta分析?；诰徍歪t(yī)療干預(yù)的性質(zhì)，研究之間存在顯著的異質(zhì)性。統(tǒng)計(jì)分析未表明緩和醫(yī)療與癡呆病人更高的生活質(zhì)量和癥狀改善有關(guān)。生活質(zhì)量和癥狀負(fù)擔(dān)是緩和醫(yī)療指南和國(guó)際專家共識(shí)研討會(huì)推薦的測(cè)量領(lǐng)域[30]。但本文納入的研究中，對(duì)生活質(zhì)量和癥狀的測(cè)量均有2個(gè)及以上不同的量表，可能會(huì)影響分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。納入研究數(shù)量少和證據(jù)的不確定性也可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。與常規(guī)護(hù)理相比，實(shí)施緩和醫(yī)療有助于進(jìn)行護(hù)理偏好討論。隨著疾病的進(jìn)展，癡呆病人的溝通和決策能力逐漸下降，這使他們難以表達(dá)自己的需求并參與醫(yī)療決策，因此在疾病早期與癡呆病人討論護(hù)理偏好很重要[29]，同時(shí)還可以減輕家庭成員或代理決策者的心理負(fù)擔(dān)[5]。此外，敏感性分析均提示排除單個(gè)研究對(duì)該結(jié)果沒(méi)有影響。

本文的局限性在于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究數(shù)量較少，且這些隨機(jī)臨床試驗(yàn)都存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。緩和醫(yī)療干預(yù)措施和結(jié)果測(cè)量的差異也影響了分析結(jié)果。