王 睿，羅 斌，嚴(yán) 力，姚增鵬，王 康,

(1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院胃腸外科，四川 成都 610072)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是起源于結(jié)直腸黏膜上皮的惡性腫瘤，包括結(jié)腸癌(分為左半結(jié)腸癌和右半結(jié)腸癌)和直腸癌。在2020年，全世界約有1810萬新發(fā)癌癥病例，約990萬人因癌癥而死亡，其中CRC新增患者人數(shù)約有190萬，死亡患者數(shù)約91.6萬[1]。根治性手術(shù)是治療CRC的基石，而從完善診斷到實(shí)施手術(shù)的過程中存在等待時(shí)間，我們將其定義為術(shù)前等待時(shí)間(preoperative waiting time,PWT)；現(xiàn)在尚沒有明確的證據(jù)表明PWT的長短是否會(huì)對CRC患者的生存造成影響，對此，許多研究表明，術(shù)前等待時(shí)間與生存和腫瘤預(yù)后沒有顯著關(guān)系[2，3]；還有些研究表明，直腸癌患者的術(shù)前等待時(shí)間與生存率呈負(fù)相關(guān)，而結(jié)腸癌患者的術(shù)前等待時(shí)間與生存率無關(guān)[4，5]。

約三分之二的腫瘤患者都合并營養(yǎng)不良[6，7]，會(huì)導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增高、住院時(shí)間延長、輔助治療耐受性降低、死亡率升高[8～11]。術(shù)前血紅蛋白、術(shù)前白蛋白也與CRC患者總生存相關(guān)[12]；故術(shù)前需要一定時(shí)間來優(yōu)化患者營養(yǎng)狀態(tài)，改善貧血及低蛋白血癥。術(shù)后并發(fā)癥也是影響CRC患者預(yù)后的重要因素[13]；有證據(jù)表明，術(shù)前預(yù)康復(fù)(prehabilitation)可以減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，改善術(shù)后的生理功能和促進(jìn)恢復(fù)[14，15]。CRC的患病人群主要為老年人，其中超過三分之一的患者身體機(jī)能下降[16]，是非常適合預(yù)康復(fù)的人群。本研究旨在探討當(dāng)前PWT對CRC患者5年總生存(overall survival,OS)及5年無病生存(disease-free survival,DFS)的影響，希望可以為優(yōu)化患者術(shù)前的營養(yǎng)狀態(tài)、改善貧血和低蛋白血癥、以至實(shí)施預(yù)康復(fù)提供一個(gè)安全的時(shí)間窗。

1 資料與方法

1.1 一般資料2015年1月至2017年2月四川省人民醫(yī)院胃腸外科收治的結(jié)直腸癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤原發(fā)于結(jié)直腸；②接受根治性手術(shù)切除；③術(shù)后病檢明確為腺癌；④未行術(shù)前放化療；⑤術(shù)前術(shù)中未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤原發(fā)部位不確定；②姑息性手術(shù)；③術(shù)后病檢為間質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等其他腸道腫瘤；④行新輔助放化療；⑤術(shù)前術(shù)中發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腹膜轉(zhuǎn)移；⑥重復(fù)癌(指原發(fā)于結(jié)腸、直腸的多中心癌，可分為同時(shí)性癌和異時(shí)性癌)。收集的一般資料包括患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)、腫瘤部位、術(shù)前合并癥(梗阻、高血壓、糖尿病、冠心病)、術(shù)前血紅蛋白、術(shù)前白蛋白、手術(shù)方式、TNM分期、腫瘤分化程度、神經(jīng)束膜及脈管侵犯情況等。

1.2 方法篩選出468例，隨訪形式采取門診隨訪及電話隨訪相結(jié)合，中位隨訪時(shí)間59個(gè)月，隨訪截止日期為2021年7月，隨訪419例，失訪49例，隨訪率89.5%。通過電話詢問、門診檢查(如CT、超聲、腫瘤標(biāo)志物等)及查閱后續(xù)住院病歷了解患者是否存活，是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；總生存期以患者手術(shù)日期為起點(diǎn)，患者死亡或隨訪截止日期為終點(diǎn)；無病生存期以患者手術(shù)日期為起點(diǎn)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或隨訪截止日期為終點(diǎn)。PWT是指從首次發(fā)現(xiàn)腫瘤到實(shí)施手術(shù)之間的時(shí)間。首次發(fā)現(xiàn)腫瘤的檢查可以是增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI、結(jié)腸鏡、病理活檢等。按PWT分為0～2周組和2～4周兩組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以n(%)描述，比較采用卡方檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)或方差分析；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示，比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier曲線和對數(shù)秩檢驗(yàn)計(jì)算每個(gè)時(shí)間間隔的OS及DFS并評估曲線間的差異。符合等比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)的生存數(shù)據(jù)納入COX回歸模型，使用COX單因素及多因素分析評價(jià)PWT對OS及DFS的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。0～2周組和2～4周組5年生存率分別為78.5%，76.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.166，P=0.683)；兩組5年無病生存率分別為78.5%、80.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.325，P=0.568)。

表1 兩組患者一般臨床特征比較

2.2 生存曲線分析按PWT分組繪制生存曲線，兩組5年OS曲線及5年DFS曲線比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖1。在I、II、III期患者中，分別按照PWT分組繪制生存曲線，5年OS曲線及5年DFS曲線比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖2、圖3。

圖1 按PWT分組的生存曲線 a:5年OS，b:5年DFS

圖2 按PWT分組的5年OS曲線 a:TNM分期I期,b:II期,c:III期

圖3 按PWT分組的5年DFS曲線 a:TNM分期I期,b:II期,c:III期

2.3 Cox單因素生存分析在單因素生存分析中，年齡>64歲、TNM分期III期、腫瘤分化程度低分化、神經(jīng)束膜或脈管有侵犯、術(shù)前有合并癥是影響生存預(yù)后的因素(P<0.05)。無病生存分析中，TNM分期III期、神經(jīng)束膜或脈管侵犯是影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 CRC患者根治術(shù)后5年OS及5年DFS的單因素Cox分析

2.4 Cox多因素生存分析采用Cox回歸模型進(jìn)行OS的多因素分析，結(jié)果顯示PWT與CRC患者5年OS無顯著相關(guān)(P>0.05)；TNM分期III期、年齡>64歲、低分化腫瘤是CRC患者5年OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。在DFS的多因素分析中，術(shù)前等待時(shí)間與CRC患者5年DFS無顯著相關(guān)(P>0.05)；TNM分期III期、年齡>64歲、有神經(jīng)束膜或脈管侵犯是CRC患者5年DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 CRC患者根治術(shù)后5年OS及5年DFS的多因素Cox分析

3 討論

CRC患者從明確診斷到實(shí)施手術(shù)都需要?dú)v經(jīng)一段或長或短的等待時(shí)間，在這期間患者和家屬一般有較重的心理負(fù)擔(dān)，擔(dān)心腫瘤會(huì)進(jìn)展，從而產(chǎn)生不良的預(yù)后，影響總的生存期。這項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在4周的PWT內(nèi)，不會(huì)因等待時(shí)間延長而降低患者生存率及增高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。Garcia-Botello等[17]在對602例CRC患者的分析中發(fā)現(xiàn)，從明確診斷到手術(shù)為期6周的時(shí)間與CRC患者的2年DFS及5年DFS無關(guān)。Turaga等[18]的研究中表明，大多數(shù)癌癥的PWT推遲4周以上并不會(huì)影響患者的長期生存率；Strous等[19]將PWT分為≤35天和>35天，結(jié)果顯示等待時(shí)間>35天并不會(huì)影響CRC患者總體和無病生存率，他們在PWT>49天的亞組分析中得到了相同的結(jié)果。從癌癥的發(fā)生到手術(shù)治療的過程中，PWT只占了很小的比例，其中還包括癌癥發(fā)生到首次出現(xiàn)癥狀前的無癥狀期，出現(xiàn)癥狀到就診的就診延誤。這篇文章的結(jié)論可以讓正在等待手術(shù)的CRC患者和家屬安心，在一定時(shí)限內(nèi)，等待時(shí)間延長并不會(huì)影響術(shù)后的遠(yuǎn)期預(yù)后。

年齡是生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素這是眾所周知的，在這項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn)年齡與CRC患者的無病生存相關(guān)，可能是由于老年患者自身抵抗力下降，更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。TNM分期是生存和無病生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，它與CRC患者的預(yù)后息息相關(guān)；在我國，CRC的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，并且發(fā)現(xiàn)的時(shí)候普遍分期較晚，多伴有局部浸潤層次深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等危險(xiǎn)因素，患者預(yù)后差，死亡率高[20，21]，故加強(qiáng)無癥狀健康人群的CRC篩查，提高早期CRC的檢出率，可以明顯改善整體CRC患者的預(yù)后。

加速康復(fù)外科(enhance recovery after surgery,ERAS)是當(dāng)今的研究熱點(diǎn)，ERAS途徑主要包括微創(chuàng)手術(shù)入路、多模式鎮(zhèn)痛、減少失血、圍術(shù)期液體補(bǔ)充、術(shù)前口服碳水化合物、術(shù)后早期口服營養(yǎng)、呼吸物理治療以及早期下床活動(dòng)等，通過這些方式來促進(jìn)患者術(shù)后功能的恢復(fù)。在這種環(huán)境下，預(yù)康復(fù)也應(yīng)運(yùn)而生，它是一種旨在利用術(shù)前期來預(yù)防或減輕手術(shù)相關(guān)的功能減退及功能減退所致不良后果的多模式干預(yù)，包括運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、營養(yǎng)治療和減輕焦慮策略。預(yù)康復(fù)需要的時(shí)間周期為4～6周[22]，這項(xiàng)研究證實(shí)4周的術(shù)前等待時(shí)間不會(huì)對CRC患者的5年OS及5年DFS造成影響，這為術(shù)前預(yù)康復(fù)實(shí)施的安全性提供了保障。

綜上，從診斷到外科手術(shù)長至4周的等待時(shí)間不會(huì)影響CRC患者的遠(yuǎn)期預(yù)后；這為優(yōu)化CRC患者術(shù)前營養(yǎng)，改善貧血和低蛋白血癥，加強(qiáng)身體、心理干預(yù)，以及預(yù)康復(fù)的實(shí)施提供了一個(gè)安全的時(shí)間窗。同時(shí)，可以為往后流行病大爆發(fā)期間醫(yī)療決策的制定提供參考。