石代樂(lè)，高繼英，楊李鵬，王鵬飛，史新樂(lè)，喬建新，虞 劍，劉熙鵬

(1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 a.神經(jīng)外科；b.高壓氧艙室；c.急診科；d.影像中心，河北 張家口 075000；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 200040)

臨床上由非外傷性血管破裂，引起腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血稱(chēng)為腦出血[1]。腦出血占全部腦卒中的30%，急性期病死率更能達(dá)到40%。腦出血發(fā)生的最重要的原因則是腦血管出現(xiàn)病變，而腦血管的病變與自身的原發(fā)性等疾病密切相關(guān)[2]。腦出血的治療應(yīng)該以臥床休息、降低顱內(nèi)壓、加強(qiáng)護(hù)理維持生命功能為主[3]。由缺血所致的腦損害的發(fā)病機(jī)制其中之一和自由基相關(guān)，使用何種類(lèi)型的自由基清除劑成為臨床上討論的焦點(diǎn)[4]。一種新研發(fā)的自由基清除劑依達(dá)拉奉，能夠抑制梗塞周?chē)植磕X血流量的減少，對(duì)腦細(xì)胞的死亡起到一定的抑制作用，但對(duì)于患者預(yù)后神經(jīng)功能的恢復(fù)是有限的。醒腦靜注射液不僅可以促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，并且可以盡早的干預(yù)過(guò)度釋放的炎性因子[5]。本研究采用依達(dá)拉奉配合醒腦靜注射液治療腦出血患者，觀察臨床療效及對(duì)神經(jīng)細(xì)胞因子、炎性反應(yīng)遞質(zhì)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料2020年3月至2021年3月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院96例腦出血患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者或家屬簽署知情同意書(shū)；②所有臨床癥狀及檢查均符合腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；③年齡≥18歲；排除標(biāo)準(zhǔn)：①重度營(yíng)養(yǎng)不良；②心功能不全者；③妊娠期患者；④對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者。根據(jù)不同藥物治療方案分為A組47例與B組49例。A組男25例，女22例，年齡61～76歲[(68.87±2.51)歲]，出血7～12 ml[(9.25±1.78) ml]；出血部位：腦葉14例，殼核8例，小腦9例，丘腦16例；并發(fā)癥: 高脂血癥8例，糖尿病9例，高血壓10例。B組男26例，女23例，年齡58～77歲[(68.41 ± 2.05)歲]，出血8～13ml[(9.55 ±1.62) ml]；出血部位：腦葉10例，殼核14例，小腦12例，丘腦13例；并發(fā)癥：高脂血癥7例，糖尿病8例，高血壓9例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法根據(jù)患者血壓狀況予以降壓、絕對(duì)臥床、詳細(xì)記錄病情發(fā)展?fàn)顩r。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，A組采用依達(dá)拉奉(海南合瑞制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20173331)治療，靜脈滴注，30 mg/次，加入250 ml生理鹽水，30 min內(nèi)完成為一次治療，2次/天，14天一個(gè)療程。B組采用依達(dá)拉奉靜脈滴注，同時(shí)給予醒腦靜注射液(大理藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z53021640)，靜脈滴注，40 ml/次，加入250 ml生理鹽水，1次/天，14天一個(gè)療程。在治療期間應(yīng)保持合理健康的飲食，并保證情緒穩(wěn)定。

1.3 觀察指標(biāo)①兩組治療后臨床效果，總有效率=基本痊愈率+顯效率+有效率。②兩組神經(jīng)細(xì)胞因子：腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、D-二聚體、人S100B蛋白(S-100B)、鞘堿性蛋白(MBP)情況。③兩組炎性遞質(zhì)：降鈣素原(PCT)、α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、細(xì)胞介素-1β(IL-Iβ)、水通道蛋白質(zhì)-4(AQP-4)、白介素-6(IL-6)、高遷移率族蛋白1(HMGB1)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、纖維連接蛋白(FN)反應(yīng)情況。④對(duì)兩組治療前后NIHSS評(píng)分[7]情況進(jìn)行分析。⑤兩組用藥后不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較B組治療后基本痊愈率、總有效率均高于A組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組神經(jīng)細(xì)胞因子比較用藥后兩組BDNF、VEGF升高，NSE、GFAP、ET-1、D-二聚體、S-100B、MBP降低(P<0.05)，B組BDNF、VEGF高于A組，GFAP、NSE、S-100B、MBP、D-二聚體、ET-1低于A組(P<0. 05) 。見(jiàn)表2。

表2 兩組神經(jīng)細(xì)胞因子比較

2.3 兩組炎性反應(yīng)遞質(zhì)比較用藥后兩組PCT、α1-AT、IL-Iβ、AQP-4、IL-6、HMGB1、CRP、FN均降低，且B組各項(xiàng)指標(biāo)均低于A組(P<0. 05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組炎性反應(yīng)遞質(zhì)比較

2.4 兩組NIHSS評(píng)分比較用藥后B組NIHSS評(píng)分明顯低于A組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組NIHSS評(píng)分比較 (分)

2.5 兩組不良反應(yīng)比較用藥后兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較 [n(%)]

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，腦出血屬于“中風(fēng)病”，因外部因素外邪侵襲、年老體衰等影響，使得“淤血、肝風(fēng)”淤積體內(nèi)，形成中風(fēng)。醒腦靜注射液屬于中藥制劑，由多味中藥炮制而成，取材安宮牛黃丸。方中麝香開(kāi)竅醒神、通絡(luò)散結(jié)，對(duì)于血管的通透性具有抑制作用；梔子具有涼血解毒、利尿消腫、抗炎及降壓作用；郁金和冰片共用行氣活血、疏肝散結(jié)，改善了血?dú)獾倪\(yùn)行，因此諸藥合用共奏活血消腫之功效[8]。同時(shí)，醒腦靜注射液對(duì)損傷的腦細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)，因此可以有效保護(hù)腦組織。醒腦靜注射液不僅改善了血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，并且在穩(wěn)定血腦屏障方面起到了一定的作用，促進(jìn)了腦組織功能的修復(fù)[9]。依達(dá)拉奉為一種自由基清除劑，使黃嘌呤氧化酶及次黃嘌呤氧化酶的活性受到明顯抑制，能使體內(nèi)活性氧分子及自由基被清除，特別是能夠清除缺血再灌注損傷中產(chǎn)生自由基O2-和OH-。在以往有研究顯示，依達(dá)拉奉有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化的作用，從而使腦細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的過(guò)氧化程度降低,達(dá)到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的目的[10]。也有研究顯示還依達(dá)拉奉有效減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制金屬蛋白酶9的活性，減少腦組織損傷，避免腦水腫[11]。本研究結(jié)果中，在臨床療效方面，A組痊愈率及總有效率低于B組，說(shuō)明聯(lián)合用藥可以提高治療患者的臨床效果，提示醒腦靜注射液與依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合用藥治療腦出血療效更值得推廣。

研究證實(shí)，在在腦出血的發(fā)病機(jī)制中，NSE、MBP、S-100B、GFAP、D-二聚體、ET-1、BDNF、VEGF等蛋白起到非常重要的作用，也是也是評(píng)估腦出血患者臨床療效的重要指標(biāo)[12]。其中NSE 是一種可溶性的胞漿蛋白,通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和大腦神經(jīng)元分泌；MBP屬于強(qiáng)堿性膜蛋白中的一種,主要由少突膠質(zhì)細(xì)胞分泌、S-100B 蛋白則通過(guò)大腦膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌，在正常情況下,NSE、S-100B和 MBP蛋白在血液中的含量非常少，而當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元受到損傷時(shí),從受損的神經(jīng)元中將 NSE、S100B 和MBP 蛋白漏出，從血腦屏障到達(dá)血液，使得血清中的NSE、S100B 和 MBP 蛋白水平異常升高[13]。GFAP被仍未是星形膠質(zhì)細(xì)胞的特征性蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病變時(shí)，GFAP會(huì)從損傷的膠質(zhì)細(xì)胞中溢出，進(jìn)入到血液中，有研究顯示，在腦出血患者中其表達(dá)明顯升高，且與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)[14]。D-二聚體是交聯(lián)纖維被纖溶酶降解的特異標(biāo)志物，是反映纖溶系統(tǒng)活化的分子標(biāo)志物，腦出血時(shí)高凝狀態(tài)，繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，其表達(dá)水平變化可反應(yīng)腦出血患者腦血腫的吸收過(guò)程。有研究顯示，ET-1在腦出血患者中表達(dá)明顯增加，其表達(dá)水平與患者病情嚴(yán)重程度級(jí)預(yù)后密切相關(guān)[15]。BDNF屬于生長(zhǎng)因子，依靠特定的細(xì)胞存活，進(jìn)一步分、生長(zhǎng)，最終成為神經(jīng)元。有研究發(fā)現(xiàn)，BDNF增加可減少海馬神經(jīng)元細(xì)胞死亡[16]。有研究表示，在各種應(yīng)激反應(yīng)下可誘導(dǎo)VEGF表達(dá)，尤其是缺血缺氧時(shí)VEGF表達(dá)增加尤為明顯，是參與缺血組織修復(fù)過(guò)程中的主要因素[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，B組在降低神經(jīng)細(xì)胞因子GFAP、S-100B、MBP、D-二聚體、NSE、ET-1含量，提高BDNF、VEGF方面優(yōu)于A組，與以往研究結(jié)果相符[18]，說(shuō)明聯(lián)合用藥可進(jìn)行一步改善患者神經(jīng)功能，進(jìn)而增加其治療效果。IL-1β、PCT、α1-AT、IL-6、CRP、HMGB1、AQP-4是臨床中常見(jiàn)的炎性反應(yīng)指標(biāo)，在以往眾多研究中均表明，炎性因子對(duì)參與腦出血患者病情發(fā)展過(guò)程中，表達(dá)水平增加可促進(jìn)患者病情進(jìn)展[19]。而在降低炎性反應(yīng)指標(biāo)中B組IL-1β、PCT、α1-AT、IL-6、CRP、HMGB1、AQP-4、FN表達(dá)治療后降低程度更明顯，說(shuō)明聯(lián)合用藥可降低患者炎性介質(zhì)水平，與聯(lián)合用藥對(duì)腦組織的雙重保護(hù)作用，抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。且聯(lián)合用藥不良反應(yīng)更小，推測(cè)可能是醒腦清作為中藥制劑，其副作用較小，聯(lián)合使用依達(dá)拉奉，降低了藥物的不良反應(yīng)[20]。另一方面，B組用藥后NIHSS評(píng)分明顯低于A組，表明醒腦靜與依達(dá)拉奉聯(lián)合用藥有利于神經(jīng)功能恢復(fù)有關(guān)。單一及聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)均不明顯，表明在醒腦靜與依達(dá)拉奉聯(lián)合用藥方面，可保證患者用藥的安全性。

綜上，依達(dá)拉奉配合醒腦靜注射液治療腦出血療效較好，有效促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能修復(fù)，降低炎性反應(yīng)，提高其安全性。