羅 寰，張 霞，馮婭嬈，任占芬，楊金良，趙 悅

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北 張家口 075000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎致殘性較高，該病以小關(guān)節(jié)受累為主[1，2]。患者滑膜血管出現(xiàn)異常增生，會(huì)侵犯軟骨引起骨質(zhì)破壞，關(guān)節(jié)穩(wěn)定性較差，不僅會(huì)影響生活質(zhì)量，還增加了家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療多以非甾體藥物及(或)激素、免疫抑制劑及生物制劑為主[3]。甲氨蝶呤可抑制炎癥反應(yīng)持久化，減輕關(guān)節(jié)損害，但單一使用甲氨蝶呤治療起效慢，中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情控制效果不理想。雷公藤多苷片(GTT)是一種從雷公藤中提取的脂溶性多苷成分制成的中藥，以往較多臨床研究證實(shí)甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多苷治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效明確，且安全性高[4，5]。但聯(lián)合用藥方案在中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用證據(jù)并不充分。本研究旨在觀察甲氨蝶呤+GTT治療中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果，并觀察該方案對(duì)患者DAS28評(píng)分、炎癥指標(biāo)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017 年6月至2020年4月我院門診收治的中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者127例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，DAS28評(píng)分>3.2分(總分9.4分)[6]；②腕關(guān)節(jié)、掌指等存在不同程度的對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫脹，經(jīng)X射線檢查提示手掌諸關(guān)節(jié)存在骨質(zhì)疏松或關(guān)節(jié)間隙狹窄；③年齡>18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①納入研究前2個(gè)月內(nèi)服用過影響性激素(雌二醇、睪酮、垂體泌乳素、促卵泡激素等)類藥物、免疫抑制劑或影響血小板參數(shù)的藥物者；②合并其他風(fēng)濕病、感染性疾病者；③合并冠心病、惡性腫瘤等疾病者。依據(jù)治療方案差異分為對(duì)照組62例、觀察組65例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法兩組均采用潑尼松片(國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H41020636)治療，每次服用10 mg，1次/日。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上，采用甲氨蝶呤片(上海信誼藥廠有限公司，批號(hào)：H31020644)口服治療，10 mg/次，1次/周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加GTT(浙江得恩德制藥股份有限公司；批號(hào)：Z33020422)口服治療，20 mg/次，3次/日。兩組療程均持續(xù)6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①療效：顯效：患者治療后晨僵時(shí)間≤15 min，關(guān)節(jié)疼痛/腫脹/觸痛等主要臨床癥狀緩解≥75%。有效：晨僵時(shí)間≤15 min，上述癥狀緩解50%～75%。微效：晨僵時(shí)間>15 min，上述癥狀緩解30%～50%。無效：晨僵時(shí)間>15 min，上述癥狀緩解<30%[7]。顯效、有效、微效例數(shù)總和為總有效例數(shù)。②治療后3、6個(gè)月兩組DAS28評(píng)分變化。③兩組抽取空腹靜脈血3 ml，離心(3000 r/min，20 min)，以酶聯(lián)免疫吸附檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CPR)、類風(fēng)濕因子(RF)。④不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍、皮疹、瘙癢等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組總有效率高于對(duì)照組(χ2=4.528，P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組DAS28評(píng)分比較治療后3、6個(gè)月，兩組DAS28評(píng)分均下降，觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組DAS28評(píng)分比較 (分)

2.3 兩組炎性指標(biāo)水平比較治療后兩組TNF-α、CPR、RF水均下降，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組炎性指標(biāo)比較

2.4 兩組治療安全性比較兩組胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍、皮疹、瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在女性中發(fā)病率較高，有95%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者可發(fā)生晨僵現(xiàn)象，常出現(xiàn)全身不適、皮下結(jié)節(jié)、關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)壓痛等癥狀，影響正常生活及工作[8～10]?，F(xiàn)代治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物包括生物制劑、糖皮質(zhì)激素等，雖然潑尼松片療效尚可，但目前仍有相當(dāng)一部分類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情不能很好控制，或因不能耐受藥物不良反應(yīng)而無法繼續(xù)治療。本研究重點(diǎn)觀察GTT在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的治療效果。

甲氨蝶呤是一種細(xì)胞毒藥物，可通過抑制免疫球蛋白型RF的產(chǎn)生，抑制T淋巴細(xì)胞增殖及其在滑膜內(nèi)的浸潤，以改善骨侵蝕，達(dá)到免疫抑制作用[11，12]。GTT的主要成分為雷公藤內(nèi)酯醇，易在腸道內(nèi)吸收?，F(xiàn)代藥理研究雷公藤含有生物堿、二萜、三萜等100多種化學(xué)成分，有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤作用，其治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效確切[13，14]。本研究對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者采取甲氨蝶呤+GTT聯(lián)合治療， 發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率91.94%，與既往研究結(jié)果基本一致[15，16]?？梢钥闯觯?lián)合GTT治療中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效更佳。

本研究結(jié)果顯示，治療后3、6個(gè)月，兩組DAS28評(píng)分均有下降，且觀察組下降程度大于對(duì)照組，提示GTT在降低活動(dòng)性RA患者疾病活動(dòng)方面具有治療作用。GTT的主要有效成分為雷公藤內(nèi)酯甲、雷公藤三萜酸,具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用。在中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中，巨噬細(xì)胞受到免疫復(fù)合物的刺激生成TNF-α、CPR、RF等炎性細(xì)胞因子，進(jìn)一步刺激滑膜細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素等其他炎性介質(zhì)，引起滑膜增生和血管翳的生成，造成關(guān)節(jié)軟骨的破壞[17]。GTT可減輕中性粒細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，避免其在炎癥部位的聚集，增強(qiáng)T細(xì)胞的活性，以減少TNF-α等炎癥介質(zhì)分泌，發(fā)揮抗炎作用[18]。目前普遍認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病與TNF-α等炎癥細(xì)胞水平、CD4+等免疫細(xì)胞失衡有關(guān)，劉玉欣等[19]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過GTT治療的大鼠風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型外周血中TNF-α、CPR、IL-6及T細(xì)胞亞群的比例發(fā)生變化，糾正了血清細(xì)胞因子比例的失衡及免疫系統(tǒng)紊亂。因此，推測(cè)GTT治療RA是多途徑綜合作用的結(jié)果。陳建蕓等[20]發(fā)現(xiàn)，RF水平越高，患者發(fā)生骨破壞的風(fēng)險(xiǎn)更高。治療后，兩組TNF-α、CPR、RF水均下降，且觀察組低于對(duì)照組，提示GTT有很好的抗炎作用，可有效拮抗并抑制中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)患者血清炎癥因子水平，聯(lián)合GTT治療對(duì)減輕骨及關(guān)節(jié)軟骨侵蝕，改善預(yù)后發(fā)揮重要作用。本研究顯示，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見GTT片安全性較高，同時(shí)也需要臨床對(duì)該治療方案的安全性進(jìn)行進(jìn)一步、長時(shí)期的觀察。

綜上所述，甲氨蝶呤+GTT片治療中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎能夠降低患者炎癥指標(biāo)及疾病活動(dòng)度，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。