馬小玉 李鵬飛 臺(tái)娜 趙岳 蘇潔雪 安福成 索爽

COPD是臨床上常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，隨著疾病的發(fā)展，COPD多伴有肺源性心臟病(肺心病)[1]。COPD伴肺心病病人以老年人居多，該疾病的發(fā)生與炎癥因子、病原菌感染、空氣污染等因素有關(guān)[2]。既往研究表明，人體心肌內(nèi)包含各種酶類(lèi)物質(zhì)，其中血清肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)與心肌重塑存在密切聯(lián)系，可能參與了COPD伴肺心病的發(fā)生[3]。目前，臨床上對(duì)COPD伴肺心病多采用異丙托溴銨治療，異丙托溴銨屬于支氣管擴(kuò)張劑，能夠抑制迷走神經(jīng)，緩解臨床癥狀[4]。低分子肝素鈣屬于抗凝血酶Ⅲ依賴(lài)性抗凝藥，能夠改善局部肺泡毛細(xì)血管的血流動(dòng)力學(xué)，降低心臟前后負(fù)荷，從而改善心功能[5]。雖然臨床上關(guān)于二者用于COPD伴肺心病的治療已經(jīng)有相關(guān)報(bào)道，但是二者聯(lián)合治療對(duì)CK、CK-MB水平的影響目前仍無(wú)報(bào)道。因此，本文旨在探討異丙托溴銨聯(lián)合低分子肝素鈣對(duì)老年COPD伴肺心病病人的療效、肺功能及CK、CK-MB水平的影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年1月至2020年7月收治的老年COPD伴肺心病病人80例，采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組及研究組，每組40例。其中，研究組年齡60～72歲，病程7～21年；對(duì)照組年齡61～71歲；病程7～20年。2組病人的性別、年齡、病程等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。所有病人均知曉研究方案且簽署知情同意書(shū)，該方案已通過(guò)我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(2018-01)。

表1 2組病人一般資料比較(n=40)

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[6]；肺心病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性肺源性心臟病基層診療指南(2018年)》[7]；(2)心功能分級(jí)≥Ⅱ級(jí)；(3)年齡60～80歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)6個(gè)月內(nèi)使用過(guò)阿司匹林、華法林、肝素等藥物治療；(2)存在嚴(yán)重的肝腎功能不全；(3)既往有消化道活動(dòng)性出血疾病史、上消化道出血疾病史、腦血管出血疾病史；(4)既往合并瓣膜性心臟病、冠心病病人；(5)胃腸功能?chē)?yán)重異常者。

1.3 干預(yù)方法 2組病人均行止咳化痰、抗炎、抗感染、擴(kuò)張支氣管等對(duì)癥治療。對(duì)照組給予霧化吸入異丙托溴銨溶液(進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20150159；生產(chǎn)企業(yè)：上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司；規(guī)格：500μg，2 mL)治療，2 mL/次，3次/d，連續(xù)治療10 d。研究組給予異丙托溴銨+低分子肝素鈣，異丙托溴銨治療同對(duì)照組，低分子肝素鈣(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020470；生產(chǎn)廠(chǎng)家：天津紅日藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：6000 IU)為皮下注射，每次85 IU/kg，2次/d，連續(xù)治療10 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效：顯效：病人的胸痛、呼吸困難等癥狀明顯消失，發(fā)作頻率以及持續(xù)時(shí)間縮短>80%；有效：病人的胸痛、呼吸困難等癥狀基本消失，發(fā)作頻率以及持續(xù)時(shí)間縮短50%～80%；無(wú)效：病人的胸痛、呼吸困難等癥狀存在，發(fā)作頻率以及持續(xù)時(shí)間縮短<50%，病情出現(xiàn)加重[8]。治療有效率=顯效率+有效率。

1.4.2 心功能監(jiān)測(cè)：分別于治療前后使用彩色多普勒超聲監(jiān)測(cè)病人的舒張末期心室容積(EDV)、收縮末期心室容積(ESV)、右心室射血分?jǐn)?shù)(RVEF)。

1.4.3 肺功能監(jiān)測(cè)：分別于治療前后運(yùn)用凱迪克肺功能監(jiān)測(cè)儀檢測(cè)2組病人的FEV1、FVC、呼氣高峰流量(peak expiratory flow，PEF)。

1.4.4 血清CK、CK-MB水平檢測(cè)：分別于治療前后采集病人清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 mL，3000 r/min，離心10 min后收集血清，采用酶偶聯(lián)法檢測(cè)病人血清CK、CK-MB水平。試劑盒均購(gòu)自貝克曼庫(kù)爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(蘇州)有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，控制批內(nèi)差異<10%，批間差異<5%。

1.4.5 不良反應(yīng)：觀察病人治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 研究組治療有效率為97.5%，顯著高于對(duì)照組的77.5%(χ2=7.314，P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效比較(n，%，n=40)

2.2 心功能比較 治療前，2組病人的EDV、ESV、RVEF差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組病人的EDV、ESV均顯著減少，RVEF顯著增加(P<0.001)，且研究組病人的EDV、ESV水平低于對(duì)照組，RVEF高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組病人治療前后心功能指標(biāo)比較

2.3 肺功能比較 治療前，2組病人的FEV1/FVC、PEF、FVC差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組病人的FEV1/FVC、PEF、FVC均顯著升高(P<0.001)，且研究組病人FEV1/FVC、PEF、FVC均高于對(duì)照組(P<0.001)。見(jiàn)表4。

表4 2組病人治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.4 血清CK、CK-MB水平比較 治療前，2組病人血清CK、CK-MB水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組病人血清CK、CK-MB水平均顯著下降(P<0.001)，且研究組病人血清CK、CK-MB水平顯著低于對(duì)照組(P<0.001)。見(jiàn)表5。

表5 2組病人治療前后血清CK、CK-MB水平比較

2.5 不良反應(yīng) 2組病人在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。研究組出現(xiàn)注射部位疼痛1例、痰中帶血1例；對(duì)照組出現(xiàn)消化道不適2例、痰中帶血1例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.220，P=0.823)，且停藥后均得到明顯緩解。

3 討論

臨床上對(duì)于COPD伴肺心病的治療，首要是緩解臨床癥狀，使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行對(duì)癥治療，但病人極易出現(xiàn)失眠、高血糖、體質(zhì)量增加等不良發(fā)應(yīng)，因此，選擇更加安全有效的治療方法對(duì)病人預(yù)后十分重要。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于COPD伴肺心病均推薦支氣管擴(kuò)張劑治療，其中異丙托溴銨具有顯著的抗膽堿特性，通過(guò)拮抗迷走神經(jīng)，抑制乙酰膽堿的釋放，進(jìn)一步抑制乙酰膽堿與氣管平滑肌毒覃堿的結(jié)合，使支氣管平滑肌擴(kuò)張，是治療COPD伴肺心病的基礎(chǔ)藥物。低分子肝素鈣能夠抑制血小板性微血栓，改善局部氧化應(yīng)激損傷，從而保護(hù)心肌細(xì)胞膜的完整性，改善心臟舒張與收縮功能，而且通過(guò)促進(jìn)局部血流微循環(huán)，降低了冠狀動(dòng)脈血栓形成，改善心臟代償功能，保護(hù)右側(cè)心室壁的血流動(dòng)力學(xué)。此外，與糖皮質(zhì)激素相比，低分子肝素鈣能夠重建機(jī)體免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境，從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，發(fā)揮抗炎作用[9]。

本次研究結(jié)果顯示，研究組的臨床治療有效率顯著高于對(duì)照組；治療后，研究組病人的EDV、ESV顯著低于對(duì)照組，RVEF、FEV1/FVC、PEF、FVC顯著高于對(duì)照組。說(shuō)明異丙托溴銨聯(lián)合低分子肝素鈣能夠有效改善病人的心肺功能，并通過(guò)降低呼吸肌做功，緩解肌肉疲勞，改善病人的呼吸功能。兩者合用一方面可以降低氣道損傷部位炎癥細(xì)胞水平，修復(fù)損傷部位的異常細(xì)胞，繼而改善炎癥狀態(tài)，降低氣道損害，促進(jìn)氣道重塑，進(jìn)而改善病人的肺功能。兩者合用還能有效地抑制冠狀動(dòng)脈血栓形成，改善心臟收縮與舒張功能障礙，改善心臟代償功能，改善心臟血流動(dòng)力學(xué)，降低心臟收縮前負(fù)荷，促進(jìn)心臟微循環(huán)。2組病人在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，輕度不良反應(yīng)在停藥后均得到明顯緩解，且2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

心肌組織學(xué)表明，存活的心肌細(xì)胞通過(guò)肥大補(bǔ)償維持正常的心臟功能[10]。而隨著COPD伴肺心病的發(fā)展，心肌損傷程度不斷加重，損傷修復(fù)由可逆性轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡嫘?。CK廣泛分布于體內(nèi)組織細(xì)胞中，多見(jiàn)于腦組織、心肌和骨骼肌中。CK是由2個(gè)亞單位組成的二聚體，產(chǎn)生3種同工酶，分別是CK-MB、CK-BB、CK-MM。CK-MB主要分布在心肌中，其他組織中較為少見(jiàn)。CK、CK-MB是心臟損傷的重要指標(biāo)，其水平的高低可反映心臟損傷的嚴(yán)重程度。本次研究結(jié)果表明，治療后，2組病人的血清CK、CK-MB水平均較治療前顯著下降，且研究組血清CK、CK-MB水平均顯著低于對(duì)照組。提示兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用能夠更有效地緩解老年COPD伴肺心病病人的心臟損傷，改善心功能。

綜上所述，異丙托溴銨聯(lián)合低分子肝素鈣治療老年COPD伴肺心病病人療效顯著，對(duì)其心功能、肺功能改善效果較好，能夠顯著降低CK、CK-MB水平，且安全性較好。受樣本量限制，本研究結(jié)果有待擴(kuò)大化的中心試驗(yàn)證實(shí)。