盛偉利 薛磊 李洋 司常星 王金芳 尹鳳先

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種常見的、可預(yù)防和治療的慢性氣道疾病，其特征為持續(xù)氣流受限和相應(yīng)的呼吸系統(tǒng)癥狀[1]。血嗜酸性粒細胞(eosinophil EOS)作為重要的生物標志物，可指導(dǎo)穩(wěn)定期慢阻肺的治療。目前對于血EOS與COPD患者的預(yù)后關(guān)系，臨床研究尚無統(tǒng)一結(jié)論。Ajmal Jabarkhil團隊研究[2]顯示，血EOS≥300個/mm3的COPD患者，短期預(yù)后效果好，三年死亡率顯著低于低EOS組患者。ZhangYing團隊[3]通過對241例COPD患者隨訪5年，發(fā)現(xiàn)血EOS≥150個/mm3的COPD患者全因死亡率較對照組降低。但真實世界中急性加重期(AECOPD)住院患者死亡與血EOS關(guān)系研究較少。我們回顧性分析382例住院患者臨床資料，探討血EOS水平與患者住院結(jié)局的相關(guān)性，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

收集我院2019年1月至2020年12月呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院治療的428例AECOPD患者臨床資料，42例患者合并支氣管哮喘或過敏性鼻炎，4例患者入院前靜脈應(yīng)用甲潑尼龍，最終納入382例患者，其中出院患者346例，住院死亡36例。本研究通過北京市大興區(qū)人民醫(yī)院倫理審查，倫理號(20201221LLKYLX-2-33)。納入標準：①診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診療指南(2013 年修訂版)》中AECOPD的診斷標準：肺功能FEV1/FVC<0.7(吸入支氣管擴張劑后)，急性加重定義為患者呼吸道癥狀急性惡化，導(dǎo)致需要額外治療；②年齡≥40歲；排除標準：①患有可引起 EOS增高相關(guān)疾病:支氣管哮喘、過敏性疾病、EOS增多癥、血液系統(tǒng)相關(guān)疾病及寄生蟲感染; ②需長期口服激素治療疾病和院前72小時內(nèi)口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素患者；③合并肺炎、支氣管擴張癥、肺栓塞、間質(zhì)性肺病、肺癌或其他慢性肺病，影響患者預(yù)后。

二、 方法

收集患者基本臨床資料，包括:性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、合并癥、并發(fā)癥，入院未治療的血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、D-二聚體、動脈血氣分析、肺功能、生活質(zhì)量評分，以及住院期間糖皮質(zhì)激素使用情況、住院天數(shù)等。按血EOS計數(shù)100個/mm3及300個/mm3為界定值進行分組。

三、 統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者基線資料比較

所有患者均有肺功能支持慢阻肺診斷，但病情較重，大部分患者末次住院無法配合肺功能檢查，入院肺功能有效值共126例，其中存活組102例，死亡組24例。兩組患者在性別、吸煙、BMI、合并癥、血氣分析、FEV1/FVC、白細胞總數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、CRP、全身應(yīng)用激素方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。兩組患者在年齡、血EOS、FEV1%pred、D-二聚體、mMRC、CAT評分及住院天數(shù)方面，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(見表1)。

表1 兩組患者基線資料比較

二、 多因素Logistic回歸結(jié)果

單因素分析中P<0.05的變量：年齡，血EOS，D-二聚體，F(xiàn)EV1%pred，mMRC，CAT評分及住院天數(shù)作為協(xié)變量，以住院死亡事件作為因變量，變量賦值情況(見表2)。采用逐步法進行多因素Logistic回歸分析，納入標準：α=0.05，剔除標準:α=0.1，結(jié)果顯示：住院AECOPD患者全因死亡危險因素為年齡≥70歲、FEV1%pred、mMRC、CAT評分，而血EOS、D-二聚體及住院天數(shù)與患者死亡無相關(guān)性(見表3)。

表2 變量賦值情況

表3 AECOPD住院患者全因死亡多因素Logistic回歸第一步

三、 不同EOS水平的AECOPD患者治療比較

高EOS患者全身激素用量少，抗生素應(yīng)用少，住院時間短(見表4、5)。

表4 不同EOS水平的AECOPD患者臨床治療效果對比(n=346)

討 論

COPD是一類異質(zhì)性疾病，不同人群其發(fā)病機制、病理生理過程及治療了反應(yīng)均存在很大差異。目前血EOS分類的界值也不同，大多以2%和4%來分類患者人群。有研究表明血EOS的絕對計數(shù)與百分比有相關(guān)性，150個/mm3與2%一致性可達到88%[4]。The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD 2020)推薦血嗜酸性粒細胞≥300個/mm3的COPD患者或伴有哮喘的患者吸入糖皮質(zhì)激素(Inhaled Corticosteroids ICS)治療，而血嗜酸性粒細胞≤100個/mm3的COPD患者不推薦應(yīng)用ICS。所以，我們選擇按100個/mm3及300個/mm3為界定值來分組患者。

YangJia等[5]納入了1019例重癥AECOPD患者，分析了血EOS與患者住院死亡、住院天數(shù)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示EOS升高，患者住院死亡率下降，住院天數(shù)減少。曲線下面積ROC分析界定值為0.35%(敏感性為59%，特異性為61%)，這遠低于2%和4%，考慮與納入的重癥患者有關(guān)，但也反應(yīng)了患者低EOS與AECOPD重疾病狀態(tài)有關(guān)。而另外一項研究[6]，納入135例穩(wěn)定期COPD患者，隨訪6年，多次留取患者血EOS，COX回歸分析年齡、FEV1、SGRQ及CAT評分是患者死亡危險因素，而血EOS與預(yù)后、急性加重及COPD再住院均無相關(guān)性。需要說明的是，按100個/mm3及300個/mm3為界定值來分層患者，三組患者血EOS水平縱向比例是相對穩(wěn)定的。

表5 不同EOS水平的AECOPD患者臨床治療效果對比(n=346)

我們的研究顯示，患者血EOS≤100個/mm3或≥300個/mm3時，死亡組與存活組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但Logistic回歸分析，EOS不是AECOPD患者短期預(yù)后的危險因素。 LvMeiyu等[7]研究表明，以2%為界定值，低EOS患者炎癥反應(yīng)重，肺功能差，住院時間長，生活質(zhì)量(mMRC及CAT評分高)差，死亡率也高。有意思的是，當(dāng)EOS≥2%時，卻出現(xiàn)了不同的結(jié)果，與A組(2%≤EOS≤4%)相比，B組(EOS≥4%)患者生活質(zhì)量(mMRC及CAT評分高)更差。作者推測低或高水平EOS都是免疫功能異常的一個表現(xiàn)，直接或間接反映了EOS參與了COPD發(fā)病機制并影響預(yù)后。

本研究對住院患者的臨床治療進行分析，結(jié)果表明，血EOS≥300個/mm3的高水平EOS患者住院時間短，抗生素應(yīng)用少，對激素治療效果好。既往研究[8]發(fā)現(xiàn)，支氣管肺泡灌洗液中細菌菌落計數(shù)與EOS計數(shù)呈負相關(guān)，推測高EOS水平的COPD患者急性加重多由非感染因素引起。趙赟等[9]研究驗證了這一點，血EOS≥150個/mm3的EOS組患者急性加重期抗菌藥物的使用比例明顯低于非EOS組患者。

這是一項單中心回顧分析研究，納入的血EOS為入院時的單次數(shù)據(jù)，且在急性加重期采集，受干擾因素較多，未考慮患者合并癥對預(yù)后的影響，今后需多中心大樣本量研究進一步證實。

綜上所述，真實世界中血EOS預(yù)測AECOPD住院患者短期預(yù)后的作用有限，但EOS水平為臨床治療提供一定的參考價值。