李 悅，劉巋然

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院婦產(chǎn)科，沈陽 110004)

宮頸癌在發(fā)展中國家的發(fā)病率(18.2%)與死亡率(12.0%)均占女性惡性腫瘤的第二位，僅次于乳腺癌[1]，是我國發(fā)病率最高的女性生殖道惡性腫瘤[2]。最常見病理類型為鱗癌，患病率約占75%，其次是腺癌，患病率約占25%[3]。特殊類型宮頸腺癌多與HPV感染無關(guān)，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢，因早期癥狀隱匿，常規(guī)篩查檢出率較低，臨床工作中極易漏診[4]。特殊類型宮頸腺癌的病理類型較多，預(yù)后情況不一，尚缺乏特異的診療方案。因此，研究特殊類型宮頸腺癌的臨床特征對于疾病的診治及預(yù)后有重要意義。本文通過回顧分析中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院收治的63例特殊類型宮頸腺癌患者的臨床病例資料，探討此類疾病的臨床特點(diǎn)、病理學(xué)特征、免疫組化特點(diǎn)及治療方案等，以期優(yōu)化診療方案，提高生存率，改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院2009年至2021年間收治的63例特殊類型宮頸腺癌患者的資料，包括宮頸絨毛管狀腺癌(villoglandular papillary adenocarcinoma，VPA)28例，微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma，MDA)12例，透明細(xì)胞癌(clear cell adenocarcinoma of the uterine cervix，CCAC)21例，中腎管腺癌(mesonephric adenocarcinoma,MNA)2例，并對所有患者進(jìn)行電話隨訪。

1.2 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)分析患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療方法及預(yù)后。將患者手術(shù)時(shí)間或接受末次放(化)療時(shí)間(未手術(shù)者)至可疑復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔作為無進(jìn)展生存期，回顧分析影響總體生存及疾病復(fù)發(fā)情況的相關(guān)因素。

1.3 免疫組化 病理標(biāo)本經(jīng)10%福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4μm連續(xù)切片，進(jìn)行免疫組化染色，顯微鏡下觀察。石蠟切片經(jīng)2～3位高年資病理醫(yī)師復(fù)核確診。免疫組化采用EnVision兩步法，抗體包括NapsinA、p16、p53、PAX8等，均為即用型抗體。判斷標(biāo)準(zhǔn)：NapsinA為細(xì)胞質(zhì)著色，p53、ER、PR、PAX8、HNF-1β、WT-1為胞核著色，CK7、CK20為細(xì)胞膜及細(xì)胞質(zhì)著色。對著色強(qiáng)度及陽性細(xì)胞比例分別評分：(1)著色強(qiáng)度評分:不著色為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分；(2)陽性細(xì)胞比例評分:陽性著色細(xì)胞<5%為0分，5%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，>75%為4分。將兩項(xiàng)評分結(jié)果相乘，0～2分為陰性(-),3～4分為弱陽性(+)，5～8分為中度陽性(++)，9～12分為強(qiáng)陽性(+++)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件。計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，計(jì)量資料采用一致性卡方檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗(yàn)分析相關(guān)因素與預(yù)后的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 患者就診年齡22～75歲，中位年齡48歲；中位孕次2次(0～6次)，中位產(chǎn)次1次(0～5次)。FIGO(2018版)宮頸癌分期:Ⅰ期36例(57.14%)，其中1例Ⅰa1期，10例Ⅰb1期,19例Ⅰb2期,6例Ⅰb3期；Ⅱ期患者15例(23.81%)，其中7例Ⅱa1期,6例Ⅱa2期,2例Ⅱb期；Ⅲ期患者6例(9.52%)，其中4例Ⅲc1期,2例Ⅲc2期；Ⅳ期患者4例(6.35%)，其中3例Ⅳa期，1例Ⅳb期。見表1。

表1 患者的一般資料及臨床表現(xiàn)(n=63)

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 癥狀 首發(fā)癥狀為陰道異常流血者50例(79.37%)，陰道異常流液者有7例(11.11%)，體檢發(fā)現(xiàn)宮頸病變者4例(6.35%)，2例分別以自覺下腹包塊、下腹痛為首發(fā)癥狀。5例伴隨體重明顯下降，5例伴隨下腹脹痛，3例伴隨腰部脹痛，3例伴隨大小便異常。

2.2.2 體征 34例(53.97%)表現(xiàn)為宮頸菜花樣腫物(外生型)；12例(19.05%)表現(xiàn)為頸管增粗變硬，呈桶狀外觀(內(nèi)生型)；8例(12.70%)表現(xiàn)為糜爛樣外觀；9例(14.29%)宮頸表面光滑無異常。

2.3 輔助檢查

2.3.1 HPV、TCT、腫瘤標(biāo)志物 15例(28.31%)患者HPV檢查提示高危型陽性，包括7例HPV16+，5例HPV18+，4例HPV52+，2例HPV33+,其中1例HPV18/52+,1例HPV18/52/33+；21例(33.33%)術(shù)前TCT提示異常，包括11例ASCUS,6例HSIL，3例CIN1，1例VPA。腫瘤標(biāo)志物檢查中，6例CA125升高(5例為CCAC，最大值172.1ng/mL)，5例SCC升高(最大值13.6U/mL)，4例CA724升高，3例NSE升高，2例CA199升高，2例細(xì)胞角蛋白19片段升高，1例HE4升高，1例CEA升高。

2.3.2 影像學(xué)檢查 36例行全腹增強(qiáng)CT檢查，其中14例提示淋巴結(jié)腫大，4例(28.57%)術(shù)后病理確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。21例行增強(qiáng)MRI檢查，其中7例提示淋巴結(jié)腫大，3例(42.86%)術(shù)后病理確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。20例行PET-CT檢查，其中4例提示淋巴結(jié)腫大，2例(50%)術(shù)后病理確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。分別將術(shù)前3種影像學(xué)檢查提示LN轉(zhuǎn)移情況與術(shù)后石蠟病理進(jìn)行一致性檢驗(yàn),見表2。

表2 術(shù)前CT、MRI、PET與術(shù)后病理一致性檢驗(yàn)

2.4 免疫組化 21例CCAC患者中15例行免疫組化檢查，其中13例(86.7%)NapsinA(+)；12例(80%)HNF1β(+)；10例(66.7%)Ki-67(+)；10例(66.7%)p53(+)；9例(60%)PAX8(+)；8例(53.3%)ER(+)；8例(53.3%)p16(+)；7例(46.7%)Vimentin(+)；4例(26.67%)PR(+)；2例(26.67%)P504S(+)；1例(6.67%)WT-1(+)；1例LCA(+)；1例CK7、BCL-2、CEA、EMA(+)；1例CK8/18(+)；1例MLH1、PMS2、MSH6、MSH2(+)。其中，NapsinA陽性表達(dá)率最高，>85%，高于其他分子標(biāo)記物，HNF1β、Ki-67、p53表達(dá)均>60%(表3)。

表3 CCAC相關(guān)分子標(biāo)記物的表達(dá)情況(n=15)

2.5 治療及預(yù)后

2.5.1 單純手術(shù)治療 34例僅接受手術(shù)治療，其中1例妊娠期VPA(Ⅰa1期)患者，剖宮產(chǎn)同時(shí)行腫物切除術(shù)，術(shù)后未復(fù)發(fā)；1例VPA(Ⅰb2期)患者行開腹宮頸癌根治術(shù)，術(shù)后5個(gè)月發(fā)生骨轉(zhuǎn)移；3例(1例Ⅰb1期CCAC,1例Ⅰb2期VPA,1例Ⅰb2期MDA)患者行腹腔鏡根治術(shù)，預(yù)后良好；1例VPA(Ⅱa1期)行陰式根治術(shù)，預(yù)后良好。

2.5.2 手術(shù)、放(化)療 24例接受手術(shù)+放(化)療，3例僅接受放(化)療。放療采取盆腔內(nèi)外聯(lián)合照射，總劑量40～60Gy；化療采用鉑類及紫杉醇為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。17例(17/24)術(shù)后行同步放化療的患者中，疾病進(jìn)展者5例；3例(3/24)行新輔助化療的患者中，1例MDA(Ⅱb期)失訪；1例MDA(Ⅲc1期)死亡；1例CCAC(Ⅲc1期)至隨訪結(jié)束未復(fù)發(fā)。3例未行手術(shù)治療的患者中，1例CCAC(Ⅳb 期)患者，未婚未育無性生活史，僅接受同步放化療后行12次免疫治療(艾瑞卡PD-1，200mg+天晴依泰4mg)，至隨訪結(jié)束(14個(gè)月)仍存活。

2.5.3 預(yù)后 K-M分析結(jié)果顯示，產(chǎn)次、腫瘤大小、肌層浸潤深度、腫瘤分期、是否存在合并癥及淋巴轉(zhuǎn)移、治療方案是影響預(yù)后的相關(guān)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步對疾病分期及不同治療方案進(jìn)行生存分析，Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ期患者的預(yù)后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但Ⅰ期與Ⅱ期，Ⅲ期與Ⅳ期之間無差異；僅接受手術(shù)治療與新輔助治療、僅接受放(化)療對疾病預(yù)后有影響(P<0.05)，但僅接受手術(shù)治療與手術(shù)+放(化)療對疾病預(yù)后無明顯影響。見表4、圖1。

表4 相關(guān)影響因素的K-M分析(n=55)

圖1 K-M生存曲線

2.6 隨訪 8例失訪，其余55例患者均進(jìn)行電話隨訪，截至2021年11月觀察終點(diǎn)，其中疾病進(jìn)展11例，死亡10例(Ⅰ期2例，Ⅱ期2例，Ⅲ期3例，Ⅳ期3例)，中位總生存期(overall survival,OS)為58個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)為53個(gè)月，總體第1、5年累積生存率分別為98.18%、83.64%。

3 討 論

國際子宮頸腺癌標(biāo)準(zhǔn)和分類(International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification，IECC)將宮頸腺癌分為HPV相關(guān)型(HPVA)和非HPV相關(guān)型(NHPVA)2大類[5]，具體包括普通型(HPVA)(73%)，胃型(NHPVA)(10%)，HPVA黏液型(9%)，透明細(xì)胞型(NHPVA)及非特指類型(絨毛管狀腺癌，中腎管腺癌，子宮內(nèi)膜樣癌，漿液性癌等)[6]。HPVA組包含黏液性、腸型、絨毛管狀腺癌等；NHPVA組包含漿液性、胃型、透明細(xì)胞型、中腎管腺癌等[4]。其中胃型腺癌(gastric-type endocervical adenocarcinoma，G-EAC)是NHPVA型腺癌中最常見的類型[7]，微偏腺癌(MDA)是其高分化形式。本文涉及絨毛管狀腺癌(HPVA)，微偏腺癌(NHPVA)，透明細(xì)胞癌(NHPVA)以及中腎管腺癌(NHPVA)。

不同類型腺癌的HPV陽性率有明顯差異，隨著宮頸癌篩查和HPV疫苗的普及，常見的HPVA發(fā)病率大幅降低[8]。在特殊類型腺癌中，相當(dāng)部分患者的發(fā)病與HPV感染無關(guān)[9-10]。本組63例患者中，15例(28.31%)HPV檢查陽性，其中HPVA有12例(VPA),NHPVA有3例(2例MDA，1例CCAC)，與既往研究相符。宮頸癌的發(fā)生還可能與生育及性生活情況相關(guān)，除常見的多育、性生活過早過頻等情況，本組1例Ⅳ期CCAC患者未婚未育，無性生活史，提示臨床工作中不應(yīng)忽視此類患者患病的可能。

對于特殊類型宮頸腺癌的診斷，需結(jié)合影像學(xué)、血清學(xué)、組織病理學(xué)等綜合判斷。影像學(xué)檢查方面，盆腔MRI檢查的意義重大，有利于觀察評價(jià)腫塊生長、浸潤及轉(zhuǎn)移情況，在判斷間質(zhì)浸潤深度方面有獨(dú)特優(yōu)勢[11]。MRI在胃型黏液性病變的鑒別診斷方面具有一定的特異性，病灶可表現(xiàn)為“宇宙征”，即中央為較小的囊實(shí)性病灶，周圍被較大囊腫包繞，T1WI序列多呈低信號，T2WI序列呈高信號[12]。本文分別將CT、MR、PET與術(shù)后病理進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，MR和PET與病理結(jié)果一致，且MR一致性高于PET。本研究認(rèn)為，盆腔MRI對于疾病的診斷價(jià)值較高，與既往研究結(jié)論相符[13]。

對于腫瘤標(biāo)志物的檢查，既往研究中約1/3 G-EAC患者CA125升高，提示存在盆腹腔轉(zhuǎn)移[14]。本研究CA125升高多出現(xiàn)在CCAC患者中，表明CA125可能是對CCAC診斷有意義的腫瘤標(biāo)志物[15]，仍有待更大樣本病例資料的驗(yàn)證。免疫組化對于不同類型腺癌的鑒別有重要意義。G-EAC患者中，50%可發(fā)生p53突變[16]；Ki-67陽性率通常<40%；ER、PR表達(dá)多為陰性；CK7、CA125、CA199、HNF1β、CAIX、CDX2、CK20、PAX8、CEA等可呈陽性表達(dá)，其中PAX8陽性率可達(dá)68%～80%；STK11、TP53、POLE、CDKN2A/B、KRAS、BRCA2、ARID1A和錯(cuò)配修復(fù)基因等變異也可在散發(fā)性腫瘤中檢測到[17]。VPA患者中，Ki-67、P16、CEA常呈高表達(dá)；p53、Vim、ER陽性表達(dá)也有助于輔助診斷[18]。MNA患者中，CK、Vimentin、CD10、calretinin多廣泛表達(dá)；EMA、ER染色常為陰性；GATA3、TTF1、HER2染色可呈陽性[19]。既往對女性生殖系統(tǒng)透明細(xì)胞癌的研究發(fā)現(xiàn)，CK7、beta E12、CEA、Leu-M1、Vimentin、bcl-2 p53、CA125、ER、HER-2/neu不同程度地呈陽性表達(dá)[20-21]。本研究對CCAC患者的病理組織進(jìn)行免疫組化分析，Napsin A、HNF-1β陽性表達(dá)率明顯高于其他分子標(biāo)記物，提示對于CCAC的診斷可能存在特異性；PAX8、Vimentin亦有陽性表達(dá)，對于診斷存在可能的臨床價(jià)值。

對于特殊類型腺癌，目前尚無統(tǒng)一規(guī)范的治療標(biāo)準(zhǔn)。HPVA治療多同于普通腺癌,如本研究所涉及的VPA少有侵襲性[22]，治療方案傾向于保守。對于NHPVA:(1)G-EAC易侵犯神經(jīng)和脈管而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對放化療不敏感[23-25]。根據(jù)2021版專家共識，早期患者首選手術(shù)治療，術(shù)中應(yīng)全面探查盆腹腔，建議行雙側(cè)附件、大網(wǎng)膜、闌尾及盆腹腔內(nèi)病變切除[26]。因其有與小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌相似的生物學(xué)行為，NCCN(2021)指南認(rèn)為無論首選手術(shù)或放療，所有患者均應(yīng)補(bǔ)充化療[27]。(2)對于CCAC，治療以手術(shù)為主，早期患者多行廣泛的全子宮+盆(腹)腔淋巴結(jié)切除術(shù)，晚期及不適合手術(shù)者多行放(化)療。目前CCAC術(shù)后的放化療療效尚不確定，Ablavi等[28]肯定了紫杉醇、卡鉑、貝伐珠單抗等化療方案的有效性及安全性。Wang等[20]研究也認(rèn)為高風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后接受放化療是有益的。(3)對于MNA，其生物學(xué)行為尚不清楚，早期患者仍以手術(shù)治療為主。Dierickx等[29]認(rèn)為早期患者術(shù)后是否接受放化療對于疾病復(fù)發(fā)情況無顯著影響，而具有梭形細(xì)胞成分的腫瘤診斷期別往往較晚，預(yù)后較差。Ditto等則認(rèn)為新輔助化療是有效的。本研究生存分析顯示,疾病分期及治療方案對預(yù)后有影響，Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ期總體預(yù)后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但Ⅰ期與Ⅱ期，Ⅲ期與Ⅳ期預(yù)后無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；僅接受手術(shù)治療與僅接受放(化)療對于疾病預(yù)后有影響，但僅接受手術(shù)治療與接受手術(shù)+放(化)療對于預(yù)后無明顯影響，提示手術(shù)可能仍是更有效的治療方式，放化療對于特殊類型腺癌患者預(yù)后的有效性尚不確定。受疾病類型和病例數(shù)的限制，本研究具有一定的局限性，仍有待大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行支持。

在特殊類型腺癌中，VPA(HPVA)具有分化好，浸潤深度淺，少有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等惰性生物學(xué)行為，預(yù)后相對較好，少有復(fù)發(fā)；而NHPVA復(fù)發(fā)率較高[30]，淋巴結(jié)及卵巢轉(zhuǎn)移率也較高[31]，對放化療敏感性差，預(yù)后較差。本研究單因素分析結(jié)果顯示，產(chǎn)次、病灶大小、浸潤深度、是否存在合并癥、病理分期、是否存在淋巴轉(zhuǎn)移、治療方案是影響疾病進(jìn)展及生存的因素；而年齡、病理類型、是否行放化療對預(yù)后影響無明顯差別。本組死亡患者10例，總體第1、5年累積生存率分別為98.18%、83.64%，生存率高于既往報(bào)道，與既往研究認(rèn)為特殊類型腺癌惡性程度高、預(yù)后差的觀點(diǎn)不一致。

目前妊娠合并特殊腺癌的病例極其少見，缺乏相關(guān)診治經(jīng)驗(yàn)。本研究中1例Ⅰa1期VPA患者于妊娠39周產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)宮頸贅生物，剖宮產(chǎn)同時(shí)行宮頸贅生物切除術(shù)，術(shù)后石蠟病理提示宮頸高分化絨毛管狀原位腺癌，產(chǎn)后行宮頸錐切術(shù)，后未進(jìn)行后續(xù)治療，至隨訪結(jié)束疾病未復(fù)發(fā)，佐證了早期VPA預(yù)后良好[22]，可保留生育功能的觀點(diǎn)。受妊娠期孕婦體內(nèi)激素水平的影響，宮頸形態(tài)易發(fā)生改變，在診斷上應(yīng)格外謹(jǐn)慎，對于妊娠期可疑宮頸病變的患者應(yīng)進(jìn)行病理檢查。在治療上應(yīng)根據(jù)具體孕周、病變分期等情況，進(jìn)行全面嚴(yán)格的評估，制定個(gè)體化的綜合治療方案[32]。

綜上所述，考慮宮頸腺癌類型復(fù)雜，病變部位隱匿、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、放療敏感性差等特點(diǎn)，應(yīng)綜合考慮患者年齡、生育要求、疾病風(fēng)險(xiǎn)等情況選擇最佳的治療方案。在臨床工作中，對于常規(guī)宮頸癌篩查為陰性而可疑惡性病變的患者，應(yīng)考慮到特殊類型腺癌的可能，同時(shí)借助影像學(xué)及免疫組化進(jìn)行鑒別，盡早診斷及治療，改善患者預(yù)后。對于年輕早期女性患者，可否保留卵巢，以及妊娠期患者的治療，仍需大樣本的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，需多中心的研究機(jī)構(gòu)聯(lián)合協(xié)作，共同努力。